50%的肿瘤存在TP53基因突变，抗癌新药d16呼之欲来！

除去头发和指甲，我们人类的各种功能器官都有形成恶性肿瘤的可能，在大多数的癌症里都可能存在一个基因突变——TP53，很多病友的基因检测报告会给出TP53基因突变，给列出来很多可能的药物，但其实这些药物最后没能获得审批，为什么这个如此高频的突变基因没有能出现药物呢？今天我们给大家介绍的d16是不是靠谱？什么时候能期待到一个理想的结果？今天癌度就给大家编译一篇最新的文献资料，我们来一起认识一下d16。

文章刊例图示

一、TP53基因为何一直没有靶向药？

TP53基因可以说是我们人身上3万多个基因里面最著名的那个了，这也是一个抑制癌症发生的基因。我们人体的细胞在内外环境的影响下，多多少少会随着时间的出现一些突变，而如果发生了突变的基因就可能会引起癌症。因此为了避免癌症的产生，人体有一种监察系统，其中TP53基因就在这个监察系统里坐镇指挥。如果人体某个细胞的TP53基因突变掉且失去了正常的功能，就好比汽车的刹车坏掉了，也就失去了对产生的基因突变进行监察和剿灭的能力，那个细胞很可能就变成了癌细胞。所以尽管TP53基因突变不是驱动癌症发生的原因，但是这个基因的失效和无作为是很多癌症发生的原因。

有统计资料表明很多的癌症都会存在TP53基因突变，那为什么不赶紧研发针对TP53基因的靶向药呢？问题是不好研究。咱们以肺癌常见的EGFR基因突变为例，如果EGFR基因的某个位点突变则就导致EGFR蛋白功能过于活跃，细胞增殖信号过强然后就形成了癌症，所以我们通过药物去“卡住”突变的EGFR基因就能抑制癌症的增殖。但是如果一个正常的TP53基因因为突变而没功能了，咱们目前通过服用药物来把这个坏掉的基因救活，这是不大现实的，这就跟一个被摔碎的瓶子不大可能被重新拼好。所以TP53基因的药物一直都是呼声大雨点小，关键就是咱们很难通过一些办法把癌细胞里突变的、已经成为两截的基因给修复好。

二、d16的机制，以及未来的可能性

上面我们说到直接针对突变的TP53基因很难开发药物，所以科学家就想到来针对携带TP53基因的癌细胞有啥特点，针对携带突变TP53基因的癌细胞的特征来开发药物，于是科学家就发现了DNA2，我们人体的基因是存在于一种被称之为DNA的东西上，DNA2是DNA核酸酶2的编码基因，这个基因参与到基因修复途径，而且还影响到基因的同源重组修复途径。DNA2在癌细胞里是过量产生的，特别是在那些携带TP53基因突变的细胞里。

DNA2在多种癌症组织里过量表达

如上图所示，DNA2在多种癌症的癌细胞里都是过量表达的。具有TP53基因突变的癌细胞，比正常细胞更加依赖DNA2来生存。也正是因为这个情况，DNA2也就成了药物的靶标，通过解决DNA2来解决突变的TP3，因为携带突变TP53基因往往意味着不良预后、获得性耐药。

来自美国贝勒医学院的科学家通过计算机的方法来寻找DNA2的抑制剂，这比之前在成千上万的化合物去筛选靠谱和快捷很多。通过计算机和大数据他们发现了化合物d16，通过细胞模型和动物模型对这个化合物进行了测试，结果表明这个d16可以很好地抑制癌症的生长。研究者Folly-Kossi介绍：“当我们看到d16与安慰剂治疗相比可以减少肿瘤生长时，我们开始相信这有一天会改变某人的生活。”

三、未来的应用

研究者发现d16可以抑制基因修复过程，让癌细胞对现在的靶向药PARP更加敏感。PARP目前只能适用于存在BRCA1或BRCA2的癌症，而d16与PARP抑制剂的联合可以治疗许多携带野生型BRCA基因的癌细胞。

此外d16治疗还可以克服一些常规疗法的耐药性，让癌细胞对之前无效的药物敏感，比如它可以克服携带突变TP53基因癌细胞对化疗的耐药性。当然我们现在给大家介绍到这么多，目前这款药物刚刚完成的是体外试验，人体临床试验将会很快启动。而按照现在药物的审批速度，一旦药物二期临床试验数据比较亮眼，就可能会被批准。所以这款治疗机制的药物d16也并不是距离我们很遥远，关于这款药的最新进展我们癌度也会及时给大家报道。

参考文献：

Helena Folly-Kossi et al, DNA2 nuclease inhibition confers synthetic lethality in cancers with mutant p53 and synergizes with PARP inhibitors, Cancer Research Communications (2023).