《Nature》封面文章警示：PM2.5导致携带EGFR突变的肺癌发生新机制！抗炎饮食干预再提起！
2023-05-10 网络 网络 发表于上海
一呼一吸之间，我们的肺中不断进行着气体交换。曾有广告词说到“水的质量决定生命的质量”，其实，把这句话借用到空气质量也非常有道理。
一呼一吸之间，我们的肺中不断进行着气体交换。曾有广告词说到“水的质量决定生命的质量”，其实，把这句话借用到空气质量也非常有道理。 空气污染每年造成700万人死亡，高达99%的人生活在空气污染超过世界卫生组织指南的地区。颗粒物（PM）是空气污染的主要成分。≤2.5 μm的细颗粒（PM2.5）能够深入肺部，并与多种不良健康影响有关，包括心脏病和肺癌。 据美国2023年的癌症报告显示，每天约有350人死于肺癌，肺癌也是最常见的癌症死亡原因之一(Siegel, RL et al, 2023)。不管是男性还是女性，美国肺/气管部位的癌症占所有癌症死亡患者的比重都较大。 截止目前，已有20多种环境因素都被证明是肺癌致癌物。大气污染物参与肺癌的致病机制研究有几种重要的学说，包括基因突变学说及染色体畸变学说 ；自由基过氧化学说 ；NFAT 信号通路学说 ；超敏反应学说等等。比起其他致癌物，似乎机制一直不甚明了。 近日，来自英国Francis Crick研究所的科学家及其合作者在《Nature》发表了封面文章，题目为“Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants”，提出了新观点。 研究人员发现PM2.5与肺癌风险相关，空气污染（PM2.5）通过作用于健康肺组织中先前携带致癌突变的细胞，通过创造炎症环境而非导致DNA突变，促使携带致癌突变的细胞增殖，进而促进癌症的发生！ 肺部等屏障器官可以直接接触外部环境，承受着外部环境带来的压力。与吸烟者的癌症相比，从不吸烟者中的癌症（LCINS）具有独特的临床和分子特征。 LCINS经常携带具有致癌EGFR突变的腺癌，而且它在东亚血统的个体中更常见。但是，许多致癌物在暴露后不会在肿瘤中引起可检测到的DNA突变特征。 那么，空气污染物会不会通过促进肺组织微环境中的炎症变化来最终引发癌症呢？ 为了印证这些猜想，研究人员将流行病学证据与功能性临床前模型和临床队列相结合，探索了空气污染诱导的促进肺癌的潜在机制，以及分子癌症预防的可行靶点。研究设计如下图： 研究方案包括三个方面。左：癌症发病率和PM2.5的流行病学分析。中：小鼠模型中的污染暴露。右：正常肺组织分析。 一般，不吸烟肺癌患者大多属于肺腺癌类型，多携带EGFR突变，为了减少烟草烟雾对数据的影响，研究小组重点研究了携带EGFR基因突变的肺癌。 为研究空气污染物和EGFR驱动的肺癌发病率之间的关系，研究人员采用了几个生态相关性分析，分析了来自三个国家/地区的数据来探索PM2.5空气污染的不同范围和种族：英格兰（92%为白人）、韩国（>99%为亚洲人）、中国台湾地区（>98%为亚洲人）。结果发现，在每个国家/地区，PM2.5水平（即每个地理区域的平均浓度）与EGFR驱动的肺癌发病率估计值之间存在一致的关系（下图a-c）。 探索癌症与空气污染之间的关系 接下来，研究人员使用肺腺癌（LUAD）基因工程小鼠模型来从功能上验证PM暴露是否会促进肺肿瘤的发展。具体而言，研究人员将EGFRL858R小鼠暴露于生理相关剂量的细PM或PBS后数周，并在癌基因诱导后10周评估肿瘤负荷（下图a）。在这个模型中，表达致癌性EGFR的罕见、散发性的肺上皮细胞在10周时扩大形成浸润前肿瘤（下图a，b）。 PM促进肺部肿瘤的发生 那么，PM又是如何促进EGFR驱动的肺部肿瘤发生的呢？ 通过对ET小鼠早期肿瘤发生过程中克隆动力学的空间分析表明，EGFR突变细胞的扩增在PM暴露期间并没有发生，但在PM停止后的一段时间内表现出来（上图2c、d、e）。 为了研究PM暴露对早期肿瘤发生的影响，研究人员对4组小鼠进行了RNA测序（RNA-seq）（下图a）。分析发现，在ET小鼠中，PM暴露导致已知调节巨噬细胞募集的多个基因上调，以及与AT2祖细胞状态相关的基因上调（下图b）。 接下来，研究人员从未暴露于PM的ET小鼠中分离出AT2细胞，离体诱导EGFRL858R表达，并将细胞与体内暴露于PM或PBS的巨噬细胞共培养（下图e），结果发现，暴露于PM的间质巨噬细胞和肺泡巨噬细胞均增加了EGFR突变AT2细胞的OFE（类器官形成效率）（下图f）。 这一结果表明，PM诱导炎症的一个关键介质来自巨噬细胞。 PM暴露后EGFR突变细胞的祖细胞样能力增加 在本研究的第三部分，研究人员又从TRACERx队列（NCT01888601）的1346名前瞻性招募的治疗无效癌症患者中选择了195名患者的非癌肺组织，使用ddPCR检测了五种致癌EGFR驱动突变，其中有38名（19%）在非癌性肺组织中携带了在肿瘤组织中没有检测到的活化EGFR突变（下图b）。 正常组织研究设计和ddPCR结果 所以，非癌组织中致癌EGFR突变与暴露于环境污染之间是否存在关联呢？ 炭疽病可以作为暴露于环境空气污染的替代标志，于是研究人员对具有和不具有EGFR激活突变的非癌性肺组织样本中的炭疽病进行了分类（下图b）。发现炭疽病与EGFR驱动突变的变异等位基因频率（VAF）增加之间存在相关性（下图c），且年龄和突变计数之间也存在显著相关性（下图e）。 健康肺组织的突变图谱 综上所述，功能性小鼠模型显示，空气污染物导致巨噬细胞流入肺部并释放白细胞介素-1β，导致EGFR突变肺泡II型上皮细胞内出现祖细胞样细胞状态，从而促进肿瘤发生。 来自3个临床队列的295名个体的组织学正常肺组织的超深层突变分析显示，分别在18%和53%的健康组织样本中检测到致癌EGFR和KRAS驱动突变。 因此，这些发现也共同证实了PM2.5导致癌症的主要机制不是诱导新的突变，而是持续性炎症。 研究人员还认为，对抗炎症的简单饮食干预措施可能会降低患某些癌症的风险（关于抗炎饮食，具体可戳往期文章：抗炎饮食走红，靠“吃”真能预防肿瘤！来看看指南怎么说！） 那么国内现阶段空气质量如何? 生态环境部例行新闻发布会相关数据显示，今年一季度空气质量形势不容乐观，原因主要在于排放和气象两方面。2022年岁末至2023年年初，冀鲁豫晋陕5省出现了一次长达11天的重污染天气过程，44个城市空气质量达到重度污染，20个城市出现严重污染，是近年来罕见的情况。 2023年截至3月20日，全国PM2.5平均浓度同比上升6.7%，PM10平均浓度同比上升23.9%，优良天数比例同比下降2.4个百分点。 总之, 为更好地保护人体健康, 中国亟需采取一系列措施和行动来减轻中国的大气污染、降低健康风险。 点击学习：局部晚期肺癌基于分子分期和分子分型的“个体化”MDT治疗策略 参考文献： 1. Siegel, RL, Miller, KD, Wagle, NS, Jemal, A. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023; 73( 1): 17- 48. doi:10.3322/caac.21763 2. Hill, W., Lim, E.L., Weeden, C.E. et al. Lung adenocarcinoma promotion by air pollutants. Nature 616, 159–167 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05874-3 3. https://www.mee.gov.cn/ywdt/zbft/202303/t20230328_1022381.shtml
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