一项多中心的大规模哮喘全基因组相关性研究
2011-04-05 MedSci原创 MedSci原创
MedSci评价：这是一项大规模临床研究，采取通过全基因组研究（GWAS），这是近年来研究热点，有助于对某种疾病的遗传背景进行基因组学水平的分析。 背景 对哮喘的易感性受基因和环境的影响，所涉及的基因有可能提示治疗性干预的途径。遗传危险因素有可能对识别哮喘亚型，以及确定中间表型（如总血清IgE水平升高）是否与疾病存在因果关系有用。 方法 我们在10365例被内科医师诊断为哮喘的病人和
MedSci评价：这是一项大规模临床研究，采取通过全基因组研究（GWAS），这是近年来研究热点，有助于对某种疾病的遗传背景进行基因组学水平的分析。
背景 对哮喘的易感性受基因和环境的影响，所涉及的基因有可能提示治疗性干预的途径。遗传危险因素有可能对识别哮喘亚型，以及确定中间表型（如总血清IgE水平升高）是否与疾病存在因果关系有用。
方法 我们在10365例被内科医师诊断为哮喘的病人和16110名无哮喘者中，用基因型分析法进行了一项全基因组相关性研究，所有受试者都接受了血统配对。我们采用随机效应汇总分析，在总体研究人群中以及在有儿童期发病的哮喘（定义为16岁前发生的哮喘）、迟发性哮喘、严重哮喘和职业性哮喘的受试者亚组中，检验了相关性。
结果 我们在哮喘与下列单核苷酸多态性之间，观察到了显著的全基因组相关性：染色体2上的rs3771166，涉及 IL1RL1/IL18R1（P=3×10-9）；染色体6上的rs9273349，涉及HLA-DQ（P = 7×10-14）；染色体9上的rs1342326，IL33的侧翼序列（P = 9×10-10）；染色体15上SMAD3中的rs744910（P = 4×10-9）；以及染色体22上IL2RB中的rs2284033（P = 1.1×10-8）。与染色体17q21上ORMDL3/GSDMB基因座的相关性，是儿童期发病的哮喘特有的（rs2305480，P = 6×10-23）。仅HLA-DR显示与总血清IgE浓度有显著的全基因组相关性，而且与IgE水平强相关的基因座与哮喘不相关。
结论 哮喘具有遗传异质性。少数共有等位基因在各年龄段都与疾病的危险相关。所涉及的基因提示，它们在上皮损伤与获得性免疫系统和气道炎症活化之间，起一种联络的作用。ORMDL3/GSDMB基因座的变异仅与儿童期发病的哮喘相关。总血清IgE水平升高在哮喘发病中起次要作用。
原始文献：
Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, Strachan DP, Bouzigon E, Heath S, von Mutius E, Farrall M, Lathrop M, Cookson WO; GABRIEL Consortium. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma. N Engl J Med 2010;363:1211-21. PMID: 20860503.
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