含氟PPI的研发及特点
2018-09-30 佚名 中华医学信息导报
氟的范德华半径接近氢离子，可完美代替氢，保留药物生物活性；氟可以增加药物疏水性，使之更亲脂，提高生物利用度； 氟的电负性大，吸引电子能力更强，可增强药物和靶点作用力；氟与碳原子结合更牢固，键能更高，可提高药物的代谢稳定性。因此，氟取代是药物研发的重要策略之一。
氟的范德华半径接近氢离子，可完美代替氢，保留药物生物活性；氟可以增加药物疏水性，使之更亲脂，提高生物利用度； 氟的电负性大，吸引电子能力更强，可增强药物和靶点作用力；氟与碳原子结合更牢固，键能更高，可提高药物的代谢稳定性。因此，氟取代是药物研发的重要策略之一。
20世纪70年代，随着H+/K+-ATP酶及其作用机制的发现，抗分泌药物的研发进入了新的台阶——质子泵抑制剂(PPI)。在努力寻找治疗消化性溃疡的药物过程中，日本武田和AB H？ssle公司都证实了2-(3-吡啶基)硫代乙酰胺具有强的抗分泌和抗溃疡活性，但有意料之外的不良反应。接下来， 武田公司通过筛选800多个化合物，发现了替莫拉唑，该分子具有强的分泌活性，但稳定性差，且有甲状腺毒性；AB H？ssle公司通过结构改造得到了吡考拉唑，并基于此研发出第一个PPI——奥美拉唑。但奥美拉唑的药动学和作用个体差异较大，生物利用度较低。出于对更优良化合物的追求，武田公司很快发现，在替莫拉唑基础上引入氟基可改善药物化学和药效学特征，由此得到了兰索拉唑和泮托拉唑，开启了PPI研发的大门。
氟基的引入从多个角度促进了兰索拉唑、泮托拉唑的生物活性：①增加了药物分子的亲脂性，提高了生物利用度，促进药物在人体的快速吸收并有足够的药量到达壁细胞；②提高了亲核性，加速了兰索拉唑在壁细胞部位的活化；③促进了药物与靶蛋白有效结合，抑酸作用更强；④提高了药物分子的稳定性，使血药浓度更稳定，药物作用时间更长。
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