盘点：近期甲状腺癌重要研究进展汇总

【1】在乳头状甲状腺癌中SKP2的下调与TRAIL协同通过ROS诱导细胞凋亡

S期激酶蛋白2（SKP2）是一种具有蛋白酶体特性的F-box蛋白，已经被发现在各种肿瘤中过表达，然而其在甲状腺乳头状癌（PTC）的作用尚未完全阐明。研究人员在超过1000个PTC样品的组群中通过组织微阵列格式的免疫组化评估SKP2表达。在体内和体外的研究中，使用蛋白酶体抑制剂硼替佐米和促凋亡死亡配体TRAIL单独或组合在PTC细胞系。研究结果显示SKP2在45.5％的PTC患者中过度表达，且与甲状腺外延伸、远处转移和高细胞变异显著相关。SKP2过表达也与XIAP过表达和Bcl-xl过表达直接相关，并且与死亡受体-5（DR5）呈负相关。硼替佐米和TRAIL的协同处理通过线粒体凋亡途径在PTC细胞系中协同诱导细胞凋亡。此外，硼替佐米和TRAIL通过激活ERK-CHOP信号级联协同诱导活性氧（ROS）产生并引起DR5上调。值得注意的是，硼替佐米/ TRAIL诱导的ROS产生在诱导PTC细胞凋亡中起关键作用。最后，硼替佐米治疗增强了TRAIL介导的对裸鼠中的异种移植肿瘤生长的抗癌作用。这些数据表明SKP2是PTC中的潜在治疗靶标，硼替佐米和TRAIL的组合可能是用于治疗侵袭性PTC的患者的可行治疗选择。

【2】卡博替尼有望成为放射性碘拮抗的甲状腺癌一线治疗药物

可阻断涉及髓样癌细胞发生和发展的异常激酶蛋白的激酶抑制剂卡博替尼（cabozantinib）被证明对于转移性放射性碘拮抗的甲状腺癌患者仍然有效。一项II期临床试验中，35位服用该药物的患者中有34位患者出现了肿瘤体积的缩小，其中一半以上（54%）患者的肿瘤缩小超过了30%。这些结果表明，卡博替尼可能为这些患者提供额外的治疗选择，并为患者提供额外的无进展生存期。统计卡博替尼常见的不良反应发现，28例出现高血糖（80%），27例出现腹泻（77%），26例出现疲劳（74%），25例出现体重减轻（71%），5例患者发生3-5级高血压（14%），3-5级脂肪酶升高的发生率为9%，3-5级体重下降的发生率为6%，3-5级肺栓塞的发生率为6%，2例患者出现低钠血症（6%）。大多数分化型甲状腺癌病例均采用放射性碘治疗，而这些放射性碘几乎全部被甲状腺吸收。然而约有15%的患者对这种方法耐受。因此急需其他的药物弥补这一空缺，卡博替尼有望成为最佳选择。

【3】良性甲状腺疾病与甲状腺癌的风险

甲状腺结节、腺瘤和甲状腺肿一直与甲状腺癌的风险有关。很少有研究评估甲状腺功能紊乱和甲状腺自身免疫是否会影响这种风险。近日，一项新的研究旨在评估广泛的甲状腺良性疾病诊断后发生甲状腺癌的风险。研究以1978-2013年期间以医院肿瘤登记机构为基础进行的队列研究。参与者包括甲状腺功能亢进症（n = 85169）、甲状腺功能减退症（n = 63143）、甲状腺炎（n = 12532）、结节性甲状腺肿（n = 65782）、单纯性甲状腺肿（n = 11582）、其他未指定的甲状腺肿（n = 21953）、或腺瘤（n = 6481）患者。结果显示，除甲状腺功能减退外，所有良性甲状腺疾病患者的SIRS显著升高。早期随访期间，男性高于女性。局部和区域/远处甲状腺癌的SIRS升高。排除随访后前10年的数据，甲状腺功能亢进症、结节性甲状腺肿、单纯性甲状腺肿、其他未定型的甲状腺肿以及腺瘤仍然与甲状腺癌风险呈正相关。由此可见，该研究发现了一个意想不到的增加分化的甲状腺癌的风险，包括区域/远处的疾病，甲状腺机能亢进和甲状腺炎的诊断，不能完全归咎于医疗监督的增加。甲状腺功能减退与甲状腺癌的风险之间的相关性不太明显。

【4】甲状腺癌依维莫司治疗反应与遗传信息之间的关系

靶向导致PI3K/mTOR/Akt活化的突变是甲状腺治疗领域所关注的。近期一项新的研究中，研究人员探究了依维莫司在侵袭性，放射性碘难治性（RAIR）甲状腺中的作用，并将肿瘤突变情况与治疗反应相联系。研究在2009至2013年间进行，纳入的患者为无法治疗的RAIR甲状腺癌患者，所有患者在入组6个月前具有影像学进展证据。最终纳入33例分化型甲状腺癌患者（DTC），10例甲状腺髓样癌患者（MTC）和7例未分化甲状腺癌患者（ATC）。DTC组中位PFS为12.9个月，2年PFS率为23.6%。未达到中位总生存。2年总生存为73.5%。ATC组患者中，1例出现部分反应，直至入组17.9个月疾病一直未进展，1例患者病情稳定达到26个月。PI3K/mTOR/Akt突变ACT亚组可以从依维莫司中获益。治疗相关不良反应符合预期。文章最后认为，依维莫司在甲状腺肿瘤中具有显着的抗肿瘤活性。遗传测序目前并不能指导甲状腺癌治疗选择。