Nature子刊：研究揭示缺氧到底是抑瘤还是促瘤

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缺氧诱导转录因子HIF1A和HIF2A是著名的缺氧反应调节因子，诱导基因参与代谢重编程、血管生成、组织重塑、干细胞和免疫调节。在癌症中，HIFs已被描述为癌基因或肿瘤抑制器在不同的环境。HIF活性已被证实与死亡率增加、转移、干性、免疫逃避和抵抗治疗有关，从而为癌症中这些转录因子的治疗靶向提供了依据。但是尚不清楚缺氧诱导因子（HIF）与其他氧气传感器在肿瘤发生中的相对作用。

科罗拉多大学医学院的一个研究小组近期发表了一篇论文，对缺氧或缺氧在癌症发展中的作用提供了新的见解。该研究使用最先进的基因组技术，以前所未有的细节绘制了癌细胞对缺氧的反应图谱，从而带来了有关缺氧诱导因子（HIF）如何影响癌细胞和肿瘤生长的新发现。

细胞对缺氧的适应性是癌症生物学的基本方面之一，尤其是在实体瘤中。由于大多数肿瘤在缺氧环境下无法生长，除非可以诱导形成新的血管，为它们提供氧气和其他营养物质。所以，实体瘤内部发生的情况是，它们在新生血管形成之间经历了间歇性的低氧期。   

过去的研究主要集中于缺氧对肿瘤生长的长期影响，通常将其定性为致癌或促进癌症。然而，一些研究表明，感知缺氧的因素，即缺氧诱导因子（HIFs），在某些情况下可以充当肿瘤生长的抑制剂。为了推动该领域超越这一争议，该研究小组研究了肿瘤细胞对缺氧的直接急性反应。

研究者采用了一种前沿的基因组学技术，该技术在该领域没有人使用过，这使我们可以在缺氧的短时间内看到癌细胞发生了什么。

在该研究中采用多组学管道，包括新生RNA的测量，以表征急性缺氧时的转录变化。研究结果显示，确定了一个即时的早期转录反应，强烈依赖于HIF1A及其辅助因子CDK8的激酶活性，包括MYC靶点的间接抑制，并在癌症类型中高度保守。HIF1A通过保守的高占位增强子驱动这种急性反应。基因筛查数据显示，在常态下，HIF1A通过介导mTOR抑制的基因模块显示出强大的细胞自主性肿瘤抑制作用。相反，在晚期恶性肿瘤中，参与胶原蛋白重塑的HIF1A靶点模块的表达与不同类型癌症的不良预后有关。

这项技术使他们能够识别出数百个缺氧诱导基因，这些基因在缺氧后不久就会被激活，是这一重要细胞反应的 "第一反应者"。然后，他们在大量公开的数据集上采用计算生物学方法，推断出这些缺氧诱导基因在实验室中生长的数百个癌症细胞系和数百个癌症患者的肿瘤样本上的功能。

他们发现，当一个细胞缺氧时，它的第一反应是停止生长，以保存现有的营养物质和氧气。也就是说，此时缺氧会引起肿瘤抑制反应，主要是阻止新蛋白质的合成。只有在较长时间的缺氧后，肿瘤才会开始生长和转移，因为细胞会侵入邻近组织寻找氧气。  

关于这些缺氧诱导因子是促进肿瘤生长还是防止肿瘤生长，一直有很多争论。该最新研究得出的结论是，大家在一定程度上是对的。缺氧诱导因子可以在早期通过阻止蛋白质合成来抑制肿瘤生长，但它们也可以在后期通过促进癌细胞侵入邻近组织的能力来推进肿瘤生长。

重要的是，HIFs所引起的肿瘤抑制和促进机制是可以进行药物干预的。肿瘤抑制是通过抑制一种被称为mTOR的酶来介导的，而mTOR又可以被现有的癌症治疗中常用的药物所抑制。mTOR抑制剂可以模仿HIFs的肿瘤抑制作用。

HIF1A抑制常氧状态下的癌细胞活力

另一方面，促进肿瘤的机制与细胞在长时间缺氧后对氧气的需求有关。通常情况下，我们的细胞都是由一种叫做细胞外基质的结构固定在一起并保持原状。然而，在缺氧时间较长后，HIFs会开启一组可以降解细胞外基质的酶，让癌细胞逃离缺氧的肿瘤。这导致癌细胞进入血液，并扩散到之前的健康组织。

这些结果强调了开发可降解胶原蛋白和细胞外基质其他成分的缺氧诱导酶抑制剂的重要性。

CU癌症中心研究团队希望这项研究能指导未来疗法的开发，不仅能更好地针对癌细胞本身，更能在正确的时间介入癌细胞的生长过程。我们之前的理解可能会导致癌症研究人员试图完全关闭缺氧反应，而CU团队的研究表明，只在某些时候针对缺氧反应是更有益的。

研究人员表示，人们一直在尝试用不同的疗法来靶向缺氧诱导因子，但这项研究将表明，鉴于HIFs在缺氧的早期阶段可以抑制肿瘤，你可能要对何时应用这些疗法持谨慎态度。

研究者强调，由于缺氧反应在某些情况下可以抑制肿瘤，而在其他情况下则是致癌的，所以得出一个一概而论的结论并不明智，相反，我们应该考虑针对缺氧反应的哪个方面，也就是关注缺氧驱动入侵和转移的方面更为重要。

这项研究在详细绘制癌细胞缺氧反应图谱方面也具有开创性意义，这只有使用新技术才能实现。

原文出处：

Andrysik, Z., Bender, H., Galbraith, M.D. et al. Multi-omics analysis reveals contextual tumor suppressive and oncogenic gene modules within the acute hypoxic response. Nat Commun 12, 1375 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-21687-2