2010年风湿病学年度研究进展回顾

（作者 栗占国教授）

（作者 穆荣教授）

　　近年来风湿病学迅猛发展，从病因、发病机制、流行病学到治疗药物和治疗策略都取得了丰硕的成果，这从此篇年度回顾进展的类风湿关节炎部分中可见一斑。 2010年至2011年初，有关类风湿关节炎的分类标准及治疗缓解标准等的更新，为未来针对该病进行大规模随机临床试验奠定了坚实的基础。

　　但在为这些进展高兴的同时，我们也看到有关系统性红斑狼疮和硬皮病等风湿病的治疗研究结果屡屡令人失望或乏新可陈，亟待进一步探索。

　　类风湿关节炎

　　发病机制与流行病学

　　感染、吸烟与瓜氨酸化

　　乌伊萨尔（Uysal）等欧洲多国学者在《实验医学杂志》（J Exp Med）上发表的联合研究表明，瓜氨酸化蛋白可直接促进小鼠关节炎发生，并诱导产生针对瓜氨酸蛋白的抗体。

　　韦斯曼（Weissmann）等研究认为，早期和慢性类风湿关节炎（RA）患者的牙周富含齿龈卟啉菌斑，可诱导针对瓜氨酸多肽的免疫反应，引发RA。除诱导瓜氨酸化现象外，感染与RA发病相关的证据还包括toll样受体（TLR）在RA患者的滑膜中过度表达，诱导持续关节病变。感染与TLR高表达关系密切，但TLR异常表达是否由感染直接介导尚待进一步研究。

　　近年研究表明，吸烟是RA发生风险的可预测因素之一。在病程为12周内的极早期RA患者中，吸烟者所占比例为非吸烟者的3倍，且88%吸烟者的抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）阳性，显著高于非吸烟者。

　　感染、吸烟等环境因素与瓜氨酸化现象间的相互作用，并导致RA发病的机制值得继续深入研究。

　　遗传学背景

　　2010年，《自然·遗传学》（Nat Genet）等杂志上连续发表了多篇与RA发病相关的遗传学研究。除IL2RA、CCL21、AFF3等已知的相关基因多态性位点，全基因组关联分析（GWAS）结果提示，CCR6、IL-6ST、SPRED2、RBPJ、IRF5、PXK、CD28、 PRDM1和CD2/CD58等位点也可能与RA发病相关。

　　流行病学

　　最近，北京大学人民医院李茹等进行了一项大样本流行病学研究，调查了我国主要风湿病的患病情况，共涉及10个自然村、14642名调查对象。结果提示，我国北方地区RA的患病率约为0.41%，与以往多个国家所报告的患病率相近。

　　诊断与治疗

　　RA分类新标准

　　2010年8月，《风湿性疾病年鉴》（Ann Rheum Dis 2010，69：1577）杂志发表了RA分类新标准。多年的临床研究证明，越早治疗，RA患者的预后越佳。因此，尽早识别易出现关节破坏的高危患者是提高RA治疗水平的关键问题之一。新分类标准强调了RA的早期临床特征，并纳入了新影像学技术[如关节磁共振成像（MRI）或超声]和新抗体诊断技术（如ACPA），为早期诊断RA提供依据，使患者从早期抗风湿治疗中获益。

　　荷兰一项纳入2258例早期RA患者并随访1年的研究，比较了RA新诊断标准与1987年美国风湿病学会（ACR）标准间的诊断效率。结果表明，如以开始接受甲氨蝶呤（MTX）治疗为终点，新标准的敏感性和特异性分别为84%和60%；如以开始接受缓解病情抗风湿药（DMARD）治疗为终点，新标准的敏感性和特异性均为74%；如以持续性关节炎为终点，则新标准的敏感性为71%、特异性为65%。与1987年标准相比，新标准对识别早期RA患者更有价值。

　　临床缓解标准更新

　　与以往的单药比较研究不同，RA的治疗研究逐渐步入了药物研究与策略研究并重的时代。早期治疗和联合治疗使患者获得长期临床缓解成为治疗RA应追求的目标。

　　ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）联合提出的RA治疗缓解新标准将于2011年3月正式发表，其主要内容为，如触痛关节数（TJC）、肿胀关节数（SJC）、C反应蛋白（CRP）（mg/ml）及患者对病情的总体评估（0~10）均持续≤1，或简明疾病活动指数（SDAI）持续≤3.3，可视为临床缓解。在此标准下，约20%的RA患者可达临床缓解。

　　药物研究进展

　　MTX仍是治疗各种类型RA的基石，而有关DMARD的研究从基础到临床均非常活跃。例如，针对p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、脾酪氨酸激酶（Syk）和Janus激酶（JAK）的抑制剂均有临床试验正在进行中。

　　魏因布拉特（Weinblatt）等在《新英格兰医学杂志》上报告了一项有关Syk抑制剂R788的双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入457例MTX 治疗失败的活动期RA患者。结果为，与安慰剂相比，R788起效迅速，在治疗第1周后患者病情即可获得显著改善；在治疗6个月时，R788组患者的疗效显著优于安慰剂组（P＜0.001）。R788治疗相关不良事件包括腹泻、高血压和中性粒细胞减少，其安全性尚须进一步评估。

　　生物制剂治疗RA的安全性与有效性仍是临床研究的热点。目前比较一致的意见是，生物制剂联合MTX对骨破坏具有较强的保护作用。英国斯莫伦（Smolen）等研究发现，在改善RA症状、功能及抑制骨质破坏方面，临床常用的几种生物制剂的疗效基本相似。

　　探索性治疗研究

　　最近，我国学者刘燕鹰等在《关节炎研究与治疗》（Arthritis Res Ther）杂志上发表的文章表明，间质干细胞对胶原诱导关节炎的治疗作用显著，其机制可能与抑制滑膜成纤维细胞的炎性作用有关。

　　系统性红斑狼疮

　　病因与发病机制

　　遗传因素是系统性红斑狼疮（SLE）发病机制研究的重要方向之一，其中获得较多证据支持的是干扰素调节因子5（IRF5）基因，其多态性与SLE的发生强相关。miR-21等多个miRNA则可能通过调节信号传导参与了SLE的发病及进展。

　　此外，细胞活化异常和信号传导异常、细胞因子和激素水平失衡等多种因素均参与了SLE发病。其中，研究较为深入的方面包括NO/MHP/mTOR通路介导的T细胞和B细胞活化异常、CD25-GITRhighCD4+等调节性T细胞亚群失衡、浆细胞样树突细胞（pDC）功能异常、低维生素D水平等。

　　治疗策略与药物

　　治疗策略

　　EULAR于2010年发布了SLE病情监控10条建议，该建议对患者的管理更全面和立体。我国学者安媛等的研究表明，强化治疗以诱导狼疮病情完全缓解可显著改善患者预后。因此，SLE的治疗策略也应以完全缓解和“最低疾病活动度”作为目标。

　　传统化学免疫抑制剂

　　金兹乐（Ginzler）等研究发现，在狼疮肾炎（LN）获得诱导缓解后，采用霉酚酸酯（MMF）维持治疗的效果优于硫唑嘌呤（AZA），且两组间的不良反应无显著差异。

　　新生物制剂

　　贝利单抗的Ⅲ期临床研究结果提示，其治疗抗体阳性SLE患者效果满意，当治疗52周时，可显著降低患者的疾病活动度和器官受累程度；长期应用（5年）时患者的耐受性良好，可持续有效地控制疾病活动度；与安慰剂相比，贝利单抗仅轻度增加严重感染事件。

　　临床前试验显示，患者对依帕珠单抗的耐受性较好，SBI-087 75 mg皮下注射可在2周内清除B细胞。

　　新型免疫治疗方法

　　我国学者孙凌云等以42例严重难治性SLE患者为对象，进行了静脉注射脐带间质干细胞（U-MSC，每kg体重注射1×106个细胞）探索性治疗，结果为，在治疗第3个月时，13例患者的血清肌酐水平降低；在治疗3～6个月后，39例患者的24小时尿蛋白量显著减少；治疗期间未见明显不良反应。

　　合并症

　　SLE患者死亡的主要原因包括狼疮活动、感染和动脉粥样硬化性血管病。北美35个中心的大样本调查提示，SLE患者代谢综合征的发生率为13.6%。但是否需要常规降脂治疗目前尚缺乏足够证据。

　　加拿大学者研究发现，SLE患者的肿瘤发生风险显著增高。其中，血液系统恶性肿瘤的发病风险最高，淋巴瘤和白血病的发生率分别是普通人群的3.2和 1.7倍；肺癌、宫颈癌、外生殖器肿瘤及肝癌等实体肿瘤的发生风险亦均高于普通人群（分别为1.24、1.65、2.8和2.18倍），但乳腺癌、子宫内膜癌及卵巢癌等性激素相关肿瘤的发生风险则下降。

　　另一项加拿大学者对欧美及亚洲29个中心、1593例患者的大样本研究发现，SLE患者的生存率较以往显著提高。高龄、既往有心血管病史、发病早期即存在脏器损伤、应用激素和免疫抑制剂治疗等均是SLE患者死亡的危险因素；因具独特的免疫调节和抗感染作用，抗疟药治疗对SLE患者具有保护作用。 

　　脊柱关节炎

　　病因与发病机制

　　强直性脊柱炎（AS）的发病机制复杂，除遗传因素外，Th23/Th17通路异常在AS发病中的作用逐渐被重视。例如，在AS患者血清中，Th17通路上的细胞因子水平明显升高，且与巴斯强直性脊柱炎测量指数（BASMI）显著相关。

　　目前已知与新骨形成相关性最强的机制是Wnt信号通路异常。DKK-1与SOST可抑制骨形成，在AS患者中，其水平下调可能参与了附着点炎症诱导骨赘形成的过程。

　　新分类标准

　　国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）于2011年初正式公布了中轴型和外周型脊柱关节炎（SpA）的分类标准，将初期临床表现及治疗反应均不同的二者区别开来。该分类标准为进一步指导合理治疗提供了依据。

　　中轴型SpA的分类标准包含了各亚型SpA，但更着重于早期诊断易发展成为AS的高危人群。ASAS提出，对于中轴型SpA高危人群，MRI可提示早期骶髂关节炎，应和HLA-B27一起成为重要的诊断工具。

　　对有关节炎、附着点炎或指（趾）炎表现的患者，如同时具备银屑病、炎性肠病、前驱感染、HLA-B27、葡萄膜炎、影像检查示骶髂关节炎等1项或以上特征，或具备关节炎、附着点炎、指/趾炎、炎症性后背痛病史及脊柱关节炎阳性家族史等2项及以上特征时，则可被诊断为外周型SpA。该诊断标准的敏感性为 75%，特异性为82.2%。

　　其他疾病

　　硬皮病

　　欧洲抗风湿病联盟（EULAR）硬皮病试验研究组（EUSTAR）提出了极早期硬皮病诊断标准。如患者有雷诺现象、手肿胀和抗核抗体阳性，则高度怀疑为极早期硬皮病。对高度疑似患者应进一步行甲襞微循环检查和硬皮病特异性抗体检测（抗Scl-70抗体和抗着丝点抗体），阳性者即可诊断为极早期硬皮病。相较其他风湿疾病，硬皮病的治疗手段依然缺乏。

　　干燥综合征

　　pSS与淋巴瘤我国学者张文等研究发现，我国原发干燥综合征（pSS）患者淋巴瘤的标准化发病率是正常人群的48.1倍；淋巴腺病、腮腺肿大、单克隆免疫球蛋白升高、无高球蛋白血症是pSS患者发生淋巴瘤的高危因素。

　　欧洲学者的研究亦发现，pSS患者唾液腺活检组织中生发中心（GC）的形成是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的高危预测因子，有GC结构形成的pSS患者发展为NHL的风险是其他患者的15倍（P=0.01）。

　　病情监测 EULAR新近推出了干燥综合征患者报告量表（ESSPRI），通过干燥症状、肢体疼痛和躯体疲劳等三方面指标判断患者病情活动程度，简便易行，颇实用。

　　血管炎

　　由于临床表现复杂多样，既往的血管炎分类标准均不能完全满足临床应用的需求，新临床分类标准的探讨亦始终存有争议。

　　欧美6个国家9个临床中心联合进行的一项研究，根据不同的临床表现和预后，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）患者被分为四种临床亚型，分别为无肾脏受累型、抗中性粒细胞蛋白酶3抗体（PR3-ANCA）阳性的肾受累型、PR3-ANCA阴性的肾受累型和伴心血管受累型，四种亚型患者的生存率依次降低。

　　欧洲血管炎研究组进行的国际多中心研究提示，在治疗AAV时，与环磷酰胺相比，利妥昔单抗组患者的缓解率、复发率、终末期肾病发生率和死亡率均无明显差异，但复发率可能更低，且感染和生殖系统不良反应均较少。 

　　结语：在编辑此年度进展过程中，编者时时感到惊喜，其原因在于常可见我国学者的研究。比如，关于类风湿关节炎发病率的情况，我们终于有自己的流行病学资料；关于类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的治疗，我们有了相关的干细胞治疗尝试，并效果显著等等。期望着在未来的一年中，我国风湿病学学者能取得更多更好的成绩。

　　(作者 穆荣 栗占国 北京大学人民医院风湿免疫科)