J Bone Miner Res:成骨细胞分化过程中降低β-连环蛋白信号传导有助于骨质减少的治疗
2018-08-07 MedSci MedSci原创
Hutchinson-Gilford早老综合征(HGPS)的患者骨量低,骨骼几何形状不典型,骨折风险高。使用HGPS的体外和体内模型,我们证明经典WNT/β-连环蛋白通路中的缺陷,似乎在β-连环蛋白核输入效率的水平,损害成骨细胞分化并恢复β-连环蛋白活性,由此拯救成骨细胞分化并明显改善骨量。具体而言,我们发现HGPS患者衍生的iPSCs在成骨细胞分化中显示缺陷,特征在于降低的碱性磷酸酶活性和矿化能
Hutchinson-Gilford早老综合征(HGPS)的患者骨量低,骨骼几何形状不典型,骨折风险高。
使用HGPS的体外和体内模型,我们证明经典WNT/β-连环蛋白通路中的缺陷,似乎在β-连环蛋白核输入效率的水平,损害成骨细胞分化并恢复β-连环蛋白活性,由此拯救成骨细胞分化并明显改善骨量。具体而言,我们发现HGPS患者衍生的iPSCs在成骨细胞分化中显示缺陷,特征在于降低的碱性磷酸酶活性和矿化能力。
我们证明了经典的WNT/β-连环蛋白通路,一种参与骨骼稳态的主要信号级联,受到progerin的损害,导致细胞核中活性β-连环蛋白的减少,从而降低了转录活性及其相互的细胞质积累。阻断progerin的法尼基化可恢复细胞核中活性β-连环蛋白的积累,增加信号传导,并改善缺陷性骨生成。此外,Zmpste24 - / - HGPS小鼠模型的体内分析表明,使用靶向经典WNT/β-连环蛋白信号通路拮抗剂的硬化蛋白中和抗体(SclAb)进行治疗,可完全挽救低骨量表型至野生型型水平。
总之,该研究揭示了β-连环蛋白信号级联是恢复HGPS中缺陷型骨骼微结构的治疗靶标。
原始出处:
Choi JY, Lai JK, et al., Diminished Canonical β-Catenin Signaling During Osteoblast Differentiation Contributes to Osteopenia in Progeria. J Bone Miner Res. 2018 Jul 12. doi: 10.1002/jbmr.3549.
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