Nat Rev Clin Oncol：天价抗癌药的背后
2017-04-04 拂晓 新浪医药
为了拨开高价抗癌药的神秘面纱，笔者以美国等西方医药研发强国为切入点，搜集抗癌药有关的市场数据，探寻高价药的根源，讨论可能的解决之道。
目前，全球每年在抗癌药上的花费约为1000亿美元，据估计，2020年这一数额将增至1500亿美元。在美国，一款抗癌新药的年度治疗费用大约在10万美元，在中国和印度这样的发展中国家，大量低收入群体根本无力支付如此高昂的费用。抗癌药不仅出厂价高昂，而且在专利期内还经常会出现价格飙涨的情况。高药价让患者濒临破产的边缘，治疗往往难以维持；同时，高药价也让社会医保体系捉襟见肘。此外，对于高药价，药企也没能给出一些合理的理由，比如，通过治疗，病人究竟能够获得多少收益，药物的创新性究竟有多高，在研发上的投入究竟有多大等。
为了拨开高价抗癌药的神秘面纱，笔者以美国等西方医药研发强国为切入点，搜集抗癌药有关的市场数据，探寻高价药的根源，讨论可能的解决之道。
在药物市场上，抗癌药占据着最大的份额，高达1000亿美元，其中美国占据46%。据预测，2010-2020年，抗癌药总支出将增长50%。20年前，只有紫杉醇(Paclitaxel )这一个抗癌药年销售额突破10亿美元；相比之下，2013年，年度十大畅销抗癌药的销售额已经跃升至18-78亿美元的高位。图1展示了这十大抗癌畅销药在美国和挪威的月治疗费用。尽管美国和挪威两国国民月收入中位数相近，但美国市场上的抗癌药价格明显更高。另外，同一种抗癌药在全球范围内药价存在较大差异，一项在16个欧洲国家、澳大利亚以及新西兰进行的调查中发现，抗癌药的出厂价格变动幅度在28-388%之间。
一项对不同时期抗癌药价格变动的调查表明，从1960s到今天，新药发行价月治疗费的中位数已经从100美元上升至如今的10000美元。拿最近抗癌药大热门PD-1单抗类药物来说，派姆单抗( Pembrolizumab)每人（剂量10 mg/kg）的年度治疗费已经突破100万美元。图2展示了1975-2014年间，美国抗癌新药发行价月治疗费的中位数与月收入中位数的走势，可以看到，月收入中位数停滞不前，月治疗费中位数在2000年以后快速增加。
扣除物价上涨的因素，专利期内的抗癌药价格经常会上涨，10年期可上涨44%。一项针对门诊病人花费的分析表明，短短十三四年的时间，萨利多胺(Thalidomide)的月花费中位数从1869美元增长至7564美元；伊马替尼(Imatinib)的月花费中位数从3346美元增长至8479美元。尽管药效相似，下一代药物往往会带来价格攀升，比如来那度胺( Lenalidomide)、达沙替尼(Dasatinib )和尼罗替尼(Nilotinib)；一些可相互替代的药物品类也是如此，比如硼替佐米(Bortezomib)和Omacetaxine。在对美国一项名为Medicare Part B的医保体系所覆盖的抗癌药物进行分析后显示，扣除物价上涨因素，2010-2015年，64%的药物出现了价格上涨，12.7%的药物价格翻番。
抗癌药过高的价格已经遭到几百位各科肿瘤主治专家的批评，飙升的药价会导致经济体诸领域价格紊乱，高药价已经成为全球共同面对的难题。
如果我们只讨论药价而不考虑它所带来的收益，有失偏颇，而这一点经常被忽视。在考察了2002-2012年间，71个获批用于实体瘤的药物之后，Fojo和他的同事发现，接受治疗的患者，总生存期(Overall Survival)和无进展生存期(Progression-free Survival )的中位数分别提高了2.1个月和2.3个月。对2014-2016年获FDA批准的47个抗癌药物进行分析，仅有9个药物(19%)在总生存期达到了ASCO制定的适当的临床收益标准。对226个随机试验进行分析，仅有70个实验(31%)达到了ESMO制定的临床收益基准线。值得一提的是，ASCO和ESMO正在将它们的评判标准合并，用于指导未来临床实验的设计与实施。
抗癌药昂贵的根源在哪儿？一个常见的说法是，高药价来源于研发过程中的巨额花费。来自Tufts Medical Center的结论是，研发一个新药的总花费大约在26亿美元。这一说法招致了诸多批评，除了核算缺乏透明度，该结论还断言，医药项目投资人平均可以获得13亿美元的利润。还有研究者提出，新药研发的花费可以减少一个数量级，约为1.6亿美元。值得一提的是，这两种判断都考虑了新药研发较高失败率这一因素。
一些批评家指出，研发费用与价格二者关联性并不强。没有哪种产品的价格完全取决于制造成本和研发费用，产品的价格很大程度上取决于，在市场化下，消费者对产品的功能所愿支付的数额。也有人指出，股东们对于利润的期望或许是药价高企的主要因素。来自实证分析的数据表明，在10-40%的新药研发过程中，联邦基金起着主导作用，政府基金的间接影响就更加广泛。坦率地说，在抗癌药研发花费上，精确地统计出政府资金和私人资金所占的比重，目前还比较困难。但可以知道的是，当收回成本后，生物制药企业的年报继续追逐两位数的利润空间。另外，药企在市场开拓上的花费往往会超过研发。如图3所示。
在另一项针对51个上市抗癌药的研究中发现，企业在制定药物的价格时，并不考虑药物的新颖性( Novelty)，而主要关注市场的承受能力。市场的天花板进一步膨胀，这促使大型支付机构出台更多的限制措施，比如，Center for Medicare and Medicaid Services (CMS)就通过与药企进行谈判来抑制药价。
美国的药物市场好似一个复杂的生态系统，价格开始由制造商制定，然后经批发商、药店和药店收益经理层层加码。最终，病人不得不面对天价药物，社会不得不承受沉重的负担。
在美国，面对高昂的治疗费用，癌症患者往往会濒临破产。一项由Ramsey及其同事进行的调查发现，被诊断为癌症的人破产风险会增加2.65倍，破产癌症病人的死亡率是那些未破产病人的1.79倍。伊马替尼( Imatinib)，一种酪氨酸激酶抑制剂，是治疗慢性骨髓细胞白血病的特效药。那些没有治疗补贴的病人，往往会等待更长的时间才能得到合适的治疗，42%的病人因费用问题被迫终止治疗。在欧洲，ESMO的调查表明，费用依然是得到潜在救命药的主要障碍。
除了直接影响患者，昂贵的抗癌药物还会影响到医保系统，甚至整个国家的经济。没有那个国家的医保体系可以支持这么多昂贵的抗癌新药，即便在发达国家，医保覆盖的最新抗癌药物不足全部上市的一半。
已有证据表明，抗癌药物的花销是不可持续的。自2011年以来，英国Cancer Drug Fund (CDF) 就开始谋求解决之道，它们采用了一种成本效益几率(Cost-effectiveness ratios)的量化方式，只有那些超出由UK National Institute of Health and Care Excellence (NICE)所制定的基准线的抗癌药物才能被病人使用，这一模式持续到2016年被终止。
成本效益分析的方法在优选抗癌药物上有很多优势。首先，分析更加简洁直观，用生存期增加的治疗指标进行评判更具操作性。第二，分析考虑到价格因素，在有限的经费下，该方法能够实现最大的收益。这种模式下，那些在美国上市的最新抗癌药很难出现在英国，但英国人均寿命却超过美国。但这种模式也存在一些弊端，不同的分析方法论会得到不同的结论，另外，分析基于现有的文献证据，这可能会遗漏某些重要的药物。从根本上来说，这种模式对于高药价“治标不治本”。
在发展中国家，即便抗癌药物价格已经便宜了很多，但考虑到市民阶层低下的购买力，抗癌药物依然难以支付。比如在印度，患有 HER2-positive乳腺癌的妇女，接受 Trastuzumab治疗的概率只有1%。同时，高药价也会妨碍系统的、独立的临床效益对照试验。
目前，全球很多国家和地区都面临着抗癌新药的支付压力，如果任由这种趋势持续下去，很快，所有的人都会面临着支付的困难。当务之急是控制抗癌药物价格非理性上涨，并让病人能够得到最有效地治疗药物。笔者总结了前人经验，也提出了一些自己的想法，希望能给医药人带来一点启示。
▍首先，要不断改进药物定价谈判水平。美国建立了诸如The Medicare Part D programme、The Medicaid Drug Rebate Program等组织与药品生产商进行谈判，力争更多的价格优惠。经过价格磋商，药价平均地下降20-30%，据估计，10年时间累积节约医药开支1500-5400亿美元之间。目前，药价谈判还面临着诸多困难，比如法律法规的支持、入选的药品范围以及谈判组织的权限等。
▍其次，助推药物价格的透明化。药企往往以高额的研发费用为由来为天价药辩护，但是大多时候人们并不清楚，一款新药从研发到上市究竟有多少花销。目前美国的一些州开始制定药价透明化法案，要求药品制造商披露更多的花费细节。2016年6月，福蒙特州(Vermont)成了首个颁布药品透明化法律的州，法案要求医药企业公开更多信息，比如，研发经费、市场费用、政府补贴和药品回扣等。也有一些州，比如马萨诸塞州(Massachusetts)就提议，要认真考虑药品的定价是否远高于它所提供的临床价值，是否远高于研发成本，是否远高于其它国家和地区的定价。药价透明化立法对抑制高药价能起到多达的作用，尽管评论界还存在一定的争论，但公布更多的药物收支细节却成了大家的共识。
▍第三，引入仿制药( Generic drugs)和生物类似药(Biosimilar drugs)。一般来说，仿制药的价格比原研药( Brand-named equivalents )便宜80-85%，2007年，仿制药为Medicare part D减少3300万美元的开支。尽早地、安全地引进仿制药的呼声越来越高，特别是在癌症领域。2015年3月，Filgrastim-sndz成了第一个被FDA批准的生物类似药，它提供了除非格司亭(Filgrastim)之外的一个新选择，用于改善中性粒细胞减少(Neutropenia)患者的治疗。和非格司亭相比，Filgrastim-sndz在欧洲和美国两地的价格分别下降了30%、15%。有人估计，在10年的时间内，11种生物类似药可以节约开支2500亿美元。但持有专利的药企正想方设法阻拦仿制药上市，有的通过支付一定的费用来拖延仿制药上市，有的阻挠仿制药进入 Risk Evaluation and Mitigation Strategy(REMS) 组织，拖延生物等效性研究。为了加快仿制药的审批速度，2012年，FDA推出了 Generic Drug User Fee Amendments (GDUFA)，2016年，75%的原始ANDA申请在15个月内被批准。
▍最后，缩短药物专利期。在谈论仿制药和生物类似药时，药物的专利期和市场独占权极为重要。FDA授予小分子药物5-7年的市场独占权，生物制品12年的市场独占权。一项研究在分析了437个畅销药之后发现，市场独占权时间的中位数是12.5年。一些研究表明，超过10年的市场独占权太过漫长，尤其是考虑到生物制药产业超高的回报率。
来自许多实证研究的数据表明，许多抗癌药价格高的离谱，目前的价格趋势难以为继，病人看病贵的问题愈发突出，医保支付压力已经成为全球性的问题。高药价是一项全局性、复杂性的问题，单一的解决方案往往效果不佳，各国的药政负责人需要根据本国具体情况，综合施策，使药价平稳地回归到理性的区间。
原始出处：
1) Mailankody， S. & Prasad， V. Five years of cancer drug approvals： innovation， efficacy， and costs. JAMA Oncol.2015 Jul.
2) Goldstein， D. A. et al. Global differences in cancer drug prices： a comparative analysis [abstract]. J. Clin. Oncol. 34 (Suppl.)， LBA6500 (2016).
3) Mullard， A. US drug spending hits $425 billion. Nat. Rev. Drug Discov. 2016 May 3.
4) Prasad， V. et al. The high price of anticancer drugs： origins， implications， barriers， solutions. Nat. Rev. Clinical oncology. 2017 Mar 14.
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投入的多价值自然会高
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