Nature：机体如何选择性对抗病原菌

对于正在接受治疗的癌症和其他疾病患者来说，细菌感染可引起一些主要问题。在住院期间问题尤为严重，因为此时患者的免疫功能往往变弱。

更复杂的是，缓解或防止感染的抗生素，可能对生活在体内的健康有益菌（主要在肠道内）产生负面影响。如果微生物群——意指栖居于体内的所有微生物——失去平衡，就会使有害细菌处于支配地位，并产生抗生素耐药菌株。

鉴于此，对于澄清“身体如何对抗病原菌而不消灭良性细菌”的兴趣在持续增长。这一理解可能会带来增强这一自然防御的方法。

最近，美国Sloan Kettering纪念癌症中心的研究人员，发现了一个不寻常的过程，身体可以通过这个过程，感知致病菌的存在并摧毁它们。细胞不是直接检测微生物，而是监控细菌如何干扰产能细胞结构（称为线粒体）的功能。相关研究结果发表在最近的《自然》（Nature）杂志。

带领这项研究的细胞生物学家Cole Haynes称：“一些肠道细菌可引发线粒体功能障碍，可能是为了促进感染。作为应答，当细胞发现线粒体功能被扰乱时，它们就打开某些基因，对细菌发动攻击。”

肠道反应

Haynes博士解释说，这一机制可能已经进化为使细胞能够检测有害细菌。身体杀死病原微生物的主要方法包括，用白血细胞直接攻击它们，但是这发生的不够快速或是有充分选择性的。

他说：“在肠道这样的地方，有很多不同的细菌，在某种程度上它们看起来都一样。你如何区别有害菌和有益菌？你不想清除整个肠道菌群，它们可使你保持健康。也许，要做到这一点，一种方法是检测那些扰乱细胞内活动的病原体。”

Haynes博士说，他和他的同事们采取了一种意想不到的途径。他在Sloan Kettering研究所的实验室，主要研究细胞自然保护和维持线粒体的应激反应，这提供了大多数能量，使细胞能正常履行职责。线粒体功能障碍似乎在癌症和衰老过程中发挥作用。

近年来，Haynes和同事们一直把注意力集中在一个称为ATFS-1的保护性蛋白质。当细胞处于压力条件下，ATFS-1在细胞核中积聚，并打开一些有助于恢复线粒体功能的基因。但是，研究人员注意到，ATFS-1也会打开与对抗细菌（身体先天免疫反应的一部分）有关的基因。

他说：“这让我们假设，也许这种应激反应通路可与先天免疫结合，从而允许检测扰乱线粒体的细菌，所以可发动一种应答来破坏病原体。”

线虫防御

为了验证这一理论，Haynes和共同作者，将线虫群体暴露于绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）——一种人体常见细菌，已知可导致线粒体功能障碍。在绿脓杆菌浸润肠线虫道中的细胞后，缺乏ATFS-1基因功能的线虫死亡时间，远远早于普通线虫。

相反，当研究人员增加了ATFS-1基因的表达后，线虫存活时间延长。很明显，受感染细胞通过分泌较高水平的抗菌肽和酶（可降解细菌膜和壁），杀死了大部分的绿脓杆菌。Haynes博士说：“这的确表明，这种响应是抗菌的，并可以杀死病原体。”

目前还不清楚，这个过程是否将适用于人类，虽然培养的人细胞实验表明，线粒体压力可增加抗菌肽基因的活性。

Haynes博士称，这些发现如果得到进一步的证实，就会为对抗细菌感染提供一种潜在的新策略。

他说：“在过去十年中，还没有设计出很多新的抗生素，所以，利用细胞其线粒体防卫的药物，有可能会提供新的方法来对抗感染。我认为，增强人体自身细菌防御的治疗方法，与通常直接靶定病原体的抗生素相比，更不容易产生耐药性。”

论文摘要：

Pellegrino MW1, Nargund AM1, Kirienko NV2, Gillis R1, Fiorese CJ3, Haynes CM4.Mitochondrial UPR-regulated innate immunity provides resistance to pathogen infection.Nature. 2014 Sep 28. doi: 10.1038/nature13818. [Epub ahead of print]