裴小锋教授：关注ALK-TKI的神经毒性，有癫痫病史ALK阳性ⅣB 期肺腺癌难治性脑转移的治疗思考

医悦汇：您在治疗伴有脑转移的ALK阳性ⅣB 期肺腺癌的过程中，因一线治疗药物安全性问题进行了 ALK-TKI 的更换，患者的病情也因 ALK-TKI 的更换、多学科协作而获得有效缓解，能否请您详细介绍一下患者的情况和临床诊疗过程？

裴小锋教授：这位患者初次就诊被诊断为晚期ALK阳性肺腺癌，鉴于患者存在ALK融合突变，根据诊疗规范及指南推荐，我们选择靶向药物作为治疗策略。

目前，在ALK领域有三代药物可以选择使用，临床应根据患者的实际情况进行个体化选择。这例患者首诊时磁共振检查提示有脑转，因此在早期治疗时，我们根据患者的脑转移情况，首选了洛拉替尼，因为这个药物对颅内病灶控制效果较好。

很遗憾的是，患者在使用了不到一个月的时间后，出现了明显的被害妄想症。出现这种情况后，采取及时停药的策略，并进行专科会诊，如精神心理科和神经内科等多学科会诊。通过综合评估确定患者既往有癫痫病史，此次是因药物（洛拉替尼）引起了患者被害妄想症的精神症状发病。经过一系列的对症治疗后，患者的精神症状得到了明显缓解。

在病情（洛拉替尼引起的被害妄想症）得到缓解后，我们为患者更换了药物，选择了恩沙替尼，该药物对颅内病灶也有良好的控制效果，且在安全性方面对精神症状没有再次出现风险的情况。

通过观察可以看到，在换成恩沙替尼治疗后，患者的整体疗效得到了显著改善。从治疗前到治疗后，包括患者的症状和影像学表现，都看到了非常好的控制效果。目前评价显示患者的疗效达到了PR。患者目前正在稳定的治疗过程中，生活质量从洛拉替尼停药到现在更换为恩沙替尼后也得到了明显改善。

医悦汇：从您的介绍中得知这例患者此前曾诊断患有癫痫，对于这类伴有器质性精神障碍的患者，在制定方案和选择药物时，有哪些注意事项？相对洛拉替尼，恩沙替尼对这类患者的治疗上有哪些优势？

裴小锋教授：目前，对于脑转移（ALK阳性NSCLC）患者，可选择的药物主要包括1个三代药物和4个二代药物。此次推荐洛拉替尼作为首选药物，主要考虑到洛拉替尼针对颅内病灶的疗效较好。然而，对于患有癫痫病史或其他器质性精神障碍的肺癌患者，使用洛拉替尼可能会明显增加相关精神症状的发生几率；对于没有精神病史的患者，在使用洛拉替尼的时候，也可能会增加相关中枢神经系统风险。

目前，在（ALK阳性）肺癌的治疗过程中，每种ALK-TKI，包括第一代药物克唑替尼都会让患者得到比较长的生存时间。那么，在这么长的生存时间内，生活质量对于患者来说就非常重要。因此，在制定方案和选择药物时，一是要关注疗效；二是要关注患者的生活质量。

从目前的临床应用效果显示，相比洛拉替尼，恩沙替尼也可以达到非常好的（脑转移）治疗效果。特别是对既往有精神障碍的ALK阳性肺癌患者，在疗效相似的情况下，洛拉替尼在安全性方面表现一般，需谨慎选择，相对而言，恩沙替尼在安全性上会有更好的保障。

医悦汇：您接诊的这例患者还同时存在多发转移，其中也包括令临床头疼的脑转移，面对这样复杂的情况，临床医生该如何应对？在治疗脑转移患者的疗效方面，恩沙替尼疗效如何？您有哪些感受与我们分享？

裴小锋教授：如果脑转移的患者中伴随着基因突变，特别是ALK突变和EGFR突变，后续患者出现脑转移的几率会明显增加。也就是说，对于这部分有突变的患者，在首诊或者治疗过程当中，会逐渐出现让临床医生非常头疼的脑转移。那么，在临床治疗过程当中，应该如何去考虑脑转移问题？对于未发现脑转移的患者要努力延长无脑转移的时间，而对于有临床脑转移的患者，要考虑控制脑转移的疗效以及综合考虑患者的生活质量。

尽管三代药物洛拉替尼需要注意不良反应，但在脑转移的治疗效果是值得肯定的。当然，恩沙替尼在脑转移方面也表现出非常不错的效果。在恩沙替尼Ⅲ期临床研究中，对于没有脑转移的患者中位PFS可达长达47.1个月；而对于患有脑转移的患者，中位PFS达到了23.9个月，并且其CR率非常高。综合来看，恩沙替尼对于无脑转移的患者和有脑转移的患者中都表现出了良好的治疗效果。

医悦汇：这一临床实践个案为伴有其他科室疾病且有多发转移的 ALK 阳性 NSCLC 的治疗带来哪些新的启示和借鉴意义？

裴小锋教授：首先要考虑疗效，其次就是不良反应，不良反应很大程度上会影响患者的生活质量。如果患者经过一系列的 MDT综合治疗之后，精神症状得不到缓解，后续会给患者及家庭带来非常沉重的负担，如经济负担、精神负担及社会负担等问题。

在慢性病的基础上进行慢性病的管理涉及到很多内容，要考虑患者的生活质量，如何让患者在长生存的过程当中，以更低的价格享受更好的生活质量。毕竟中国很大部分患者的经济能力相对有限，要帮助患者以更小的代价，获得更好的治疗效果、满意的生活情况以及长期生活质量。

医悦汇：面对目前 ALK-TKI 三代同堂的格局，您认为一线治疗方案选择最重要的考量因素是什么？

裴小锋教授：早期ALK-TKI“三代同堂”时，用的最多的是克唑替尼。但由于克唑替尼透过血脑屏障的能力存在“缺陷”，对于有脑转移或者延长脑转移时间方面对比二代及三代存在明显的不足。因此，目前所有的临床指南和共识均推荐在一线治疗中应该在二代药物或者三代药物里进行优先选择。对于部分特殊类型的患者，也可以选择克唑替尼。而在二代药物和三代药物都可以进行选择的前提条件下，应该率先考虑药物疗效。

我们知道，根据药物的特性，所有的靶向药物都会出现耐药性。另外，还需要考虑药物的序贯性，即便是一线药物失效后，仍然有后续药物补充。此外，针对于脑转移的患者如何延长颅内病灶控制时间，延缓脑转移时间也是需要考虑的。