人也可以冬眠了？新研究或将开启“人工冬眠”之路
2022-12-24 生物探索 生物探索 发表于安徽省
尽管“人工休眠”技术已经多次取得不错的进展，但是距离临床转化还有很长的一段路要走。
在寒冷的冬季，变温动物、某些哺乳类动物和少部分鸟类，会通过降低体温的方式进而一种类似昏睡的生理状态以度过难捱的日子，这种生理状态叫“冬眠”。如果人类也同样可以进入冬眠，或许目前的很多难题也就有了应对之道。流浪汉将不再畏惧难捱的冬季、很多难以治疗的疾病或许也有了新的应对方案、宇航员可以通过进入冬眠状态以度过漫长的太空旅行……
有鉴于此，在现实中，很多科学家正在不断破解冬眠的秘密，以期未来能够实现“人工冬眠”。科幻电影中，“宇航员躺进休眠舱，进入休眠状态以度过漫长的太空旅行”的想象或许在未来可以真的实现。届时，全球都将迎来一项具有里程碑意义的发明。早前，美国宇航局就资助了一项“人工冬眠”技术的研发，在漫长的星际旅行中让宇航员进入短期冷冻休眠状态。
如今，“人工冬眠”技术发展如何，让我们带着探索的敬畏之心去看看吧~
人类能不能实现冬眠？
讨论人类究竟可否能实现冬眠，我们首先需要了解一下动物为什么能冬眠？2005年，美国科学家揭开了“动物为什么能冬眠”的奥秘。研究表明，一些动物的血液中存在着一种能够诱发动物冬眠的物质，经过试验，科学家最终提炼出了一种类似于荷尔蒙的特殊蛋白质，被称为“冬眠激素”。
科学家指出，动物冬眠是为了保持体内的能量、避免冻饿的一种对不利环境条件的适应和自救方式，其在冬眠过程中，由于体温降低能减少98%的代谢活动，使整体生理活动处于“沉睡状态”。从冬眠中苏醒后，动物仍然能够继续生存，有研究表明，休眠的动物对衰老和辐射有一定的抵抗作用。从人体机能层面看，人体并不具备冬眠的机能，或许借鉴动物冬眠的机制，通过人为地创造冬眠条件以实现“人工冬眠”，进而以抵御恶劣的外在生存环境以及身体疾病的纠缠，甚至可以延长寿命。
对于人体来说，如果把人体想象成一个房间，那么人脑中的神经元就像是房间里的空调，37℃是其设定温度，当人的体温高于或低于37℃时，大脑就会下达指令，通过各个环节进而使体温维持在其设定温度。如此一来，找到人脑中的“空调”或许是实现“人工冬眠”的一个重要环节。
我们知道下丘脑是体温调节的中枢，但目前并没有找出控制体温调节的具体神经元，为此，中国科学院深圳先进技术研究院脑所的研究团队展开了一系列探索，于2016年找到了大脑中的“空调”——TRPM2神经元。实现体温调控，或许离“人工冬眠”也就不远了。
神经调控体温，诱导人类冬眠
近日，“人工冬眠”技术又取得了重要进展，中国科学院深圳先进技术研究院脑所/深港脑科学创新研究院王虹和戴辑团队首次在非人灵长类动物中实现了基于中枢神经调控的稳定体温调节，揭示了下丘脑视前区在灵长类动物体温调控中的作用，绘制了体温降低过程中全脑特异性激活的神经网络，以及灵长类动物对抗失温的保护机制，为潜在的临床转化和空间应用提供研究基础。
该项研究成果以“Primate preoptic neurons drive hypothermia and cold defense”为题发表在The Innonation上。
图1 研究成果（图源：[1]）
随着神经科学研究的进步，下丘脑视前区（POA）逐渐成为“人工冬眠”领域的研究热点。有研究表明，在转基因小鼠脑内，特异性激活POA脑区神经元，可以促使小鼠在1至2个小时内体温降至28℃，且这一低温状态可以维持十多小时。这种调控还促进小鼠增加散热、降低心率和活动量，这一现象与小鼠的自然休眠类似。因此，特异性激活相同脑区，或许可以在非灵长类动物中实现同样的效果。
在此项研究中，研究人员利用化学遗传学工具，以非人灵长类动物猕猴为模型，展开神经调控体温研究。研究人员通过功能核磁共振成像的方法评估了下丘脑视前区激活前后全脑水平的神经网络变化，最终他们发现，激活POA脑区一类进化保守的兴奋性神经元可以促进动物体温降低。
图2 激活猕猴POA神经元降低体核温度（图源：[1]）
研究人员还发现，非人灵长类动物对体温变化非常敏感，当其体温降低约0.5℃的时候，非人灵长类通过加速心率、肌肉颤栗、收缩外周血管等调节形式进行自主神经机制产热，以抵抗体温降低。同时，它们还会大幅增加运动量（图3），通过运动产热以抵御温度降低。
图3 猕猴体温下降与步行运动增加同时发生（图源：[1]）
接下来，研究人员对猕猴进行了功能性磁共振成像扫描，评估POA被激活前后其全脑水平的神经网络变化，以了解POA调控体温的脑网络机制。他们发现，化学遗传激活方法激活了POA局部网络，也同时激活了与温度、心率以及内感相关的多个核团。基于此，研究团队绘制出了非人灵长类动物体温降低期间，其全脑特异激活的神经网络（图4）。
图4 体温降低期间，猕猴全脑功能连接的变化（图源：[1]）
在该项研究中，通过操控下丘脑兴奋性神经元，首次实现了灵长类动物的温度调控，并通过功能性核磁共振成像技术描绘了温度调节时大脑的神经网络连接，这一低温模型或许是通向人工冬眠的一个重要里程碑，将为未来的临床转化和相关应用提供实验支撑。
“人工冬眠”技术未来或将大有可为
来自美国马里兰大学医学院的一个研究团队，研发出了一种“人工冬眠”疗法。这一疗法在一项临床试验中，首次将人体置于假死状态，以修复可能导致死亡的创伤，被称为“紧急保存和复苏”（Emergency preservation and resuscitation，EPR）技术，目前，该技术的临床试验已被FDA批准。
该技术利用冰冷的生理盐水代替人的血液，使人的体温迅速降低到10至15℃，此时，患者的大脑活动几乎完全停止。在披露的手术中，这项技术的应用为医疗人员争取了2个小时的修复时间。
“人工冬眠”疗法可以减轻机体的过度应激反应，使机体处于冬眠状态，进而可以降低代谢、减轻细胞耗氧、改善微循环、免于细胞遭受严重损害，为患者原发病的治疗争取了时间。早前就有研究显示，发生中风等疾病之后，降低大脑温度能够最大程度地保护神经系统。相信这一技术的临床应用一定会惠及很多无法通过标准治疗减轻病情的患者。
目前的研究都是在动物中进行的，正如研究人员表示，小鼠作为自然休眠的物种，其低温耐受力强，将基于小鼠的研究成果推广到人体还有着漫长的距离。尽管“人工休眠”技术已经多次取得不错的进展，但是距离临床转化还有很长的一段路要走。
撰文|木子久
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参考资料：
[1]Zhiting Zhang, Liang Shan, Yuyin Wang, et al. Primate preoptic neurons drive hypothermia and cold defense. The Innovation,Volume 4,Issue 1, 2023, 100358, ISSN 2666-6758,https://doi.org/10.1016/j.xinn.2022.100358.
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