专家解惑:房颤抗栓,我们需要了解什么？
2012-05-20 王丽 中国医学论坛报
导语：心房颤动（房颤）是临床最常见心律失常之一。房颤具有很高的致死率和致残率，血栓栓塞是主要原因。房颤患者发生卒中的风险是正常人 5～6倍，年发生率为5%，预防脑卒中对房颤患者尤为重要。口服抗凝药是目前预防房颤血栓栓塞并发症的最有效方法，调整剂量的华法林可使房颤卒中的相对危险降低68%，优于单用或双联抗血小板治疗。Ⅲ期临床试验结果表明，新型抗凝
导语：心房颤动（房颤）是临床最常见心律失常之一。房颤具有很高的致死率和致残率，血栓栓塞是主要原因。房颤患者发生卒中的风险是正常人 5～6倍，年发生率为5%，预防脑卒中对房颤患者尤为重要。口服抗凝药是目前预防房颤血栓栓塞并发症的最有效方法，调整剂量的华法林可使房颤卒中的相对危险降低68%，优于单用或双联抗血小板治疗。Ⅲ期临床试验结果表明，新型抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等）预防血栓栓塞至少不劣于华法林。然而，由于对出血并发症的担心，华法林临床应用严重不足，目前国内房颤患者华法林临床应用率尚不足10%。
正确认识抗栓治疗在房颤整体治疗策略中地位非常重要。近期美国胸科医师学会（ACCP）发布了第9版《抗栓治疗与血栓形成预防指南》（以下简称ACCP 9），再次强调房颤抗栓治疗的必要性。该指南在2008年指南基础上做了较全面更新，其内容权衡治疗获益与风险、负担和费用分为1级（推荐）和2级（建议），根据证据方法学质量分A（高）、B（中）、C（低）三级。马长生教授就部分内容进行了重点解读。
一、策略
1、房颤卒中预防如何选择抗栓策略？
关于房颤抗栓策略，与欧洲心脏病学会（ESC）2010年房颤指南、美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）/美国心律学会（HRS）2011年房颤指南相比，ACCP 9的推荐内容并无太大的变化（下表）。
2、导管消融术后是否需长期抗凝？
尽管有部分观察性或回顾性非随机对照研究显示房颤成功消融术后停用华法林是安全的，但尚缺乏大规模、前瞻性随机对照研究结果。由于房颤导管消融成功后部分患者会出现远期复发和无症状房颤，ACCP 9仍建议卒中高危患者术后继续服用抗凝药。这与既往房颤指南和专家共识意见一致。ACCP 9建议导管消融术后仍应根据卒中危险分层选择抗栓方案。
3、房颤复律前后应如何选择抗凝方案？
长期抗凝治疗随机评价（RE-LY）研究亚组分析对比了1270例房颤患者在复律前后服用达比加群和华法林有效性发现，应用达比加群（150 mg bid：0.8%，110 mg：0.3%）或华法林（0.6%），患者复律后30天卒中和体循环栓塞发生率均很低。经食管超声检查介导的简化抗凝方案可作为复律前常规抗凝至少3周的替代方案，患者先接受抗凝治疗，一旦达标即行经食管超声筛查左心耳或心房是否存在血栓，如不存在则立即复律，反之则继续抗凝。采用经食管超声心电图的治疗后心律复常评价（ACUTE）研究对比1222例拟行电复律房颤患者接受经食管超声介导下心脏电复律方案与常规抗凝安全性，发现栓塞事件发生率（0.8%对0.5%）无显著差异，经食管超声介导组出血事件发生率低、复律前准备时间短。另有多项研究表明，经食管超声介导的电复律前低分子量肝素与普通肝素或华法林具有相同疗效。
关于电复律4周后维持抗凝，目前尚无直接证据。有观察性研究发现，房颤患者复律后存在无症状复发。节律控制房颤随访调查（AFFIRM）研究报告，成功复律后停止抗凝与控制心率者的血栓栓塞事件发生率近似。因此，复律4周后是否抗凝应根据卒中危险分层而定。
ACCP 9建议，房颤持续时间未知或持续＞48 h，需应用药物或电复律者，在复律前口服维生素K拮抗剂（INR 2.0～3.0）至少3周或经食管超声指导复律；复律前若明确房颤持续＜48 h，使用普通肝素或低分子量肝素后即可复律；复律后继续抗凝至少4周，然后根据卒中危险分层决定是否长期抗凝。
4、房颤合并冠心病如何抗栓？
房颤合并稳定性冠心病 约有1/3房颤患者合并冠心病。对合并稳定性冠心病的房颤患者，是否在应用阿司匹林预防心血管事件的同时针对房颤选择抗凝治疗？心房纤颤高危患者联合应用抗凝剂和阿司匹林（FFAACS）研究旨在对比单用氟茚二酮抗凝（INR 2.0～2.6）与氟茚二酮联合阿司匹林在房颤合并稳定性冠心病患者中的安全性和有效性，期间联合用药组出现过多出血事件，因此试验在入选157例患者后提前终止，由于随访时间短最终未得到关于两药联用有效性的结论。房颤患者口服凝血酶抑制剂预防脑卒中（SPORTIF）研究亦发现，联用华法林（INR 2.0～2.6）和阿司匹林使严重出血风险增加近2倍，但卒中或心肌梗死复合终点较单用华法林未减少。
ACCP 9建议，房颤合并稳定性冠心病患者应单用华法林。
房颤合并ACS 有研究报告，华法林联合阿司匹林治疗可降低急性冠脉综合征（ACS）患者发生心肌梗死和卒中的风险。不稳定心绞痛中使用氯吡格雷预防再梗塞事件（CURE）研究中，氯吡格雷与阿司匹林联用亦可降低ACS患者心肌梗死和卒中风险。间接对比后发现，华法林联合阿司匹林至少与双联抗血小板疗效相当，甚至更好。由于这类患者并未接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），不存在支架内血栓形成问题，没必要担负三联抗栓的高出血风险。
ACCP 9建议，对卒中中高危的房颤合并ACS患者，宜采用华法林联合一种抗血小板药物，对卒中低危的房颤合并ACS患者，可仅用双联抗血小板药物。
房颤患者PCI术后 在PCI术后一定时期内，应用双联抗血小板治疗的主要目的是预防支架内血栓形成，该策略可更有效降低PCI术后非致死性心梗、再血管化和严重出血发生率。但对于需长期服用抗凝药的房颤患者，PCI术后是否应继续抗凝？此时需警惕以下风险：房颤卒中、体循环栓塞和死亡风险；支架内血栓导致心肌梗死和死亡风险；抗栓的出血风险。有荟萃分析发现，三联抗栓治疗使卒中高危患者显著获益（CHADS2评分≥2者，非致死性卒中、非致死性心梗和体循环栓塞分别减少35 例/1000人年、21 例/1000人年和2 例/1000人年）。由于在金属裸支架（BMS）置入30天后或药物洗脱支架（DES）置入后3～6个月，支架内血栓形成风险明显降低，且三联抗栓治疗的出血风险较高（非致死性严重脑出血增加26 例/1000人年），因此这种强化抗栓方案仅可短期（BMS：30天，DES：3～6个月）用于卒中高危人群。
ACCP 9建议，卒中高危的房颤患者在PCI后，可短期联用阿司匹林、氯吡格雷及华法林，其中置入BMS者联用1个月，置入DES者至少联用3～6个月，其后可采取华法林联合一种抗血小板药物治疗至1年，1年以后如无冠脉事件可长期单用华法林。
二、监测与药物剂量调整
1、基因测定是否可常规用于指导华法林剂量调整？
通常，华法林初始和维持剂量与患者年龄、体型、营养状态和肝肾功能等相关。目前已证实，P450 2C9基因和VKORC1基因多态性与华法林代谢密切相关。理论上，测定这些基因可能有助于指导采用更精确用药剂量。但令人失望的是，与常规方法相比，基因测定指导下的华法林剂量调整未在减少栓塞事件、出血事件和死亡方面显现出优势，反而增加患者经济负担。
ACCP 9不建议常规使用基因测定指导华法林用药。
2、服用华法林者监测国际标准化比值（INR）的频率？
INR监测频率受患者健康状况和依从性、联合用药情况、饮食结构变化、华法林剂量调整等因素影响，尚无统一标准，在美国通常是每4周测定1次，在英国可延长至3个月。有研究发现，如INR值稳定在治疗范围（至少近3个月的INR值基本一致无需调整华法林剂量），延长检测时间间隔至8周不会增加出血和血栓栓塞风险。亦有学者发现，对近6个月未调整华法林剂量者，每12周检测1次与每4周检测1次相比，治疗窗内时间（TTR）、严重出血、血栓栓塞、死亡等终点事件并无差异。
ACCP 9建议，INR长期稳定者可将监测时间间隔延长至12周。但须强调的是，降低监测频率的前提是INR值长期保持稳定，如需调整华法林用量则必须增加监测次数直至INR再次稳定。
3、INR过高时如何处理？
既往研究显示，INR在4.5～10而无出血表现时，给予维生素K后可迅速降至正常范围，但严重出血与血栓栓塞发生率较安慰剂组无明显差异。一项队列研究纳入107例口服抗凝药后INR＞10但无出血表现者，停用华法林的同时予以维生素K 2.5 mg， 90天时严重出血发生率仅为3.9%。另一研究人群类似的回顾性研究报告，停用华法林的同时口服维生素K 2 mg者，第3天INR＞5的比例小于仅停用华法林者(11.1%对46.7%)，提示口服维生素K可能更安全。
ACCP 9建议，INR 4.5～10时，如无出血，则仅需停用华法林，不建议常规应用维生素K；INR≥10时，如无出血，停用华法林的同时建议应用维生素K。但如患者服用华法林时发生严重出血，应首选凝血酶原复合物，同时予维生素K 5～10 mg缓慢静注，并补充凝血因子。
三、评价
1、新型抗凝药地位如何？
服用华法林需频繁监测INR，给患者带来不便，研发无需监测INR的新型口服抗凝药是房颤抗凝领域活跃的话题。达比加群是一种新型口服直接凝血酶抑制剂，具有与其他药物和食物相互作用少、可固定剂量服用无需频繁调整剂量、主要经肾脏排泄不引起肝损害等特点。RE-LY研究显示，与华法林相比，达比加群150 mg bid不增加大出血风险，同时可显著降低房颤患者卒中和全身性栓塞发生风险；达比加群110 mg bid降低卒中和全身性栓塞作用相似，大出血发生率减少20%，无严重肝功能不全。达比加群 150 mg（肌酐清除率＞30 ml/min时）和75 mg（肌酐清除率15～30 ml/min时） bid于2010年10月19日获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市。对具有至少一项卒中危险因素的房颤患者拟用达比加群时需个体化考虑以下因素：bid服药的依从性、持续监测INR的可能性、患者意愿、花费等。在临床应用中也需注意达比加群目前尚无拮抗剂。ACCP 9建议，适合口服抗凝的患者，可首选达比加群。
2、左心耳封堵在房颤抗栓领域地位如何？
经皮左心耳封堵术与华法林预防房颤患者脑卒中（PROTECT-AF）研究显示，左心耳封堵预防房颤卒中不劣于华法林，但由于存在心包积液等安全因素，FDA仅批准其用于临床研究。继该研究后继续入组460例房颤患者的注册研究中，由手术操作和器械相关的术后7天内安全事件发生率由7.7%降至3.7%，严重心包积液发生率由5%降至2.2%，手术操作相关卒中事件由0.9%降至0。对存在华法林禁忌证者，2011年ESC年会上公布的阿司匹林氯吡格雷可行性研究（ASAP）进一步表明，左心耳封堵术后不服用华法林安全可行，对有服用华法林禁忌的房颤患者，左心耳封堵术可替代华法林。
研究表明，新型抗凝药已取得突破性进展，但临床仍存在各种原因所致停药、出血风险等，从目前临床实践和研究看，随着左心耳封堵器械进步及经验积累，左心耳封堵术可作为药物治疗预防房颤栓塞事件的重要补充，尤其是对有服用抗凝药禁忌证及高龄、高出血风险者。
小结
血栓栓塞尤其卒中是房颤严重并发症，抗栓治疗预防血栓栓塞是房颤治疗的重要内容之一。根据近年研究进展，ACCP 9在房颤抗栓治疗各方面提出了规范化建议，对临床实践有重要的指导意义。
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