Nature：细胞重编程与表观遗传记忆

干细胞与再生医学领域的研究进展在为人们带来巨大希望的同时也提出了极大的挑战。

日前，来自威尔康乃尔医学院（Weill Cornell Medical College）的研究人员的一项新发现将有助于提高重编程细胞的安全性和性能。相关研究论文刊登在了近期出版的《自然》（Nature）杂志上。

研究人员发现，活化诱导胞嘧啶脱氨酶（activation-induced cytidine deaminase，AID）有助于人类成体细胞转变为诱导多能干细胞（iPS 细胞）。这些 iPS 细胞随后能够发育为治疗修复组织和器官所需的所有细胞类型。

这一研究发现解决了关于利用 AID 重编程细胞的持续争论。研究人员表示，此前的争论点在于 AID 是否是生成 iPS 细胞的必要条件，而这项研究发现尽管非绝对必要条件，该酶使得重编程非常的高效。事实上，研究人员正计划测试在没有 AID 的条件下，是否甚至对重编程 iPS 细胞有利。

一个原因在于，AID 可以引起导致癌症的遗传突变。众所周知， AID 是B 细胞抗体多样性的一个主要调控因子，为了生成各种类型的有益抗体，它常规导致了抗体基因突变。但有时候这一过程出错，会引发 B 细胞淋巴瘤。 这让研究人员确认，如果能够在没有 AID 的情况下重编程细胞，有可能会降低潜在的突变风险，因而更安全。

没有AID，iPS 细胞会记得它们曾经是什么

为了推动一种细胞，如成纤维细胞恢复为 iPS 细胞，必须去除定义成体细胞的表观遗传“标记物”。 研究人员解释到，机体内所有的细胞都具有相同的基因，但在不同的组织中这些基因却以不同方式被利用。如果一个未分化细胞变成心脏细胞，它便以某种方式锁定在这种特殊的成体表型，并稳定这种表型，记住它现在的身份。

在激活其他细胞目标（例如变为肝细胞）的某些基因上放置甲基基团，关闭这些基因是实现重编程的一种途径。研究人员已经知道这些标记物是如何放置到基因上的，但并不知道在推动一种成体细胞恢复至干细胞样状态的过程中关闭它们的机制。

而这项研究发现， AID 酶除去了这些表观遗传标记。

随后研究人员构建了一种无法生成 AID 的小鼠，看看小鼠的成体成纤维细胞是否能够恢复为 iPS 细胞。研究人员表示，如果需要 AID 重编程这些细胞，就无法做得很好。

令人惊讶地是，他们发现起初细胞似乎比正常细胞想要更快地进行重编程，但大多数永远无法回复至干细胞样状态。 研究人员表示，它们最终失败，后退分化为成纤维细胞。 AID 有效地移除了表观遗传记忆，为细胞转变为未分化状态铺平了道路。

但也有一些缺乏 AID 的小鼠成体成纤维细胞变成了 iPS 细胞。

研究人员表示，尽管没有 AID 重编程成体细胞效率非常的低，这种方法有可能可以提供除安全性提高之外另一种优势。

研究人员最后总结道，它有可能让表观遗传记忆得以保留。如果想生成一种新的心脏细胞修复患者的心脏，以一种心脏细胞为起始，推动它成为一种 iPS 细胞，再用 iPS 细胞生成其他的心脏细胞，有可能比较好。如果这些细胞记住它们是心脏细胞，它们有可能会生成更好的心脏细胞。

Ritu Kumar, Lauren DiMenna, Nadine Schrode, Ting-Chun Liu, Philipp Franck, Silvia Muñoz-Descalzo, Anna-Katerina Hadjantonakis, Ali A. Zarrin, Jayanta Chaudhuri, Olivier Elemento & Todd Evans . AID stabilizes stem-cell phenotype by removing epigenetic memory of pluripotency genes. Nature, 01 August 2013; DOI:10.1038/nature12299