Nature子刊：间歇性禁食又添新益处，有望通过调整肠道菌群预防阿尔茨海默病！

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆衰退和认知障碍。我国一项大型调查结果显示，2015年中国AD所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元，比同期“世界阿尔茨海默病报告”高了5.95倍，因此我国AD管理形势极其严峻。AD最著名的标志是聚集在脑中错误折叠的Aβ和tau蛋白。然而，随着靶向这两个蛋白的药物研发试验接连失败，有越来越多的研究意识到Aβ和Tau蛋白可能不是AD发病机制的全部。

间歇性禁食（IF）是一种流行的饮食限制方法，对人类健康、衰老和疾病有多种益处。新出现的证据表明，IF能够延长寿命，改善免疫功能，并改善多种疾病的病理状况。最近的研究表明，IF对神经退行性疾病有良好的保护作用，包括帕金森病和亨廷顿病。此外，在AD的各种模型中，IF可以通过减少AD相关病理和认知障碍，改善AD预后。然而，IF改善AD的具体机制尚未阐明。考虑到肠道微生物群与AD发病机制之间的联系日益密切，以及IF对肠道微生物群的潜在调控，研究IF对AD的影响，探讨肠道微生物群-脑轴如何参与这一过程具有重要意义。

2022年11月17日，北京基础医学科学研究所团队在 Nature 子刊 Nature Aging发表了题为《Intermittent fasting protects against Alzheimer’s disease in mice by altering metabolism through remodeling of the gut microbiota 》的研究论文，提出IF可以通过调节微生物-肠道-大脑这一信号轴预防AD，为IF的治疗又添新益处（Nature Aging是顶级科研期刊Nature专为抗衰老专题创办的子刊，主要涵盖衰老研究领域的方方面面）。

IF改善5XFAD小鼠的认知能力

为研究IF对AD的影响，将3个月大的5 XFAD小鼠每隔一天禁食（5XFAD-IF组）或自由喂食（AL；5XFAD-AL组），自由喂食的WT小鼠(WT-AL组）作为对照组。采用Morris水迷宫（MWM）和新物体识别（NOR）测试检测小鼠的空间学习和记忆能力，结果提示IF对改善AD小鼠的认知障碍有显著的积极影响。

图1 IF改善了5XFAD小鼠的认知功能下降

IF改善5XFAD小鼠的Aβ沉积和反应性胶质细胞激活

由于AD是一种慢性神经炎症性疾病，伴有胶质细胞异常激活，研究者对Aβ斑块、小胶质细胞（Iba1）和星形胶质细胞（FAP）标记物的抗体进行免疫荧光染色。结果提示IF显著减少了包括海马和皮质在内的典型脑区Aβ斑块的沉积，并且抑制了AD小鼠的反应性小胶质细胞增生和星形胶质细胞增生。

图2 IF降低了5XFAD小鼠的Aβ沉积和胶质细胞激活

IF改变5XFAD小鼠肠道微生物群的组成

肠道-微生物群-脑轴包括中枢神经系统和肠道微生物群之间的通信网络。一些证据表明，肠道微生物群失调在不同神经退行性疾病的发病机制中，包括AD。在证明了IF对AD病理和认知的有益作用后，研究者接下来试图研究肠道-微生物轴是否参与了IF对AD病理的保护作用。结果发现WT-AL、5XFAD-AL和5XFAD-IF小鼠之间的细菌类群丰度存在显著差异，提示IF对肠道微生物群的组成有显著的影响。进一步发现去除肠道微生物群后，可减弱IF对5XFAD小鼠的有益作用。

图3 IF改变了5XFAD小鼠肠道微生物群的组成

Sar或DMG可改善5XFAD小鼠的认知功能缺陷和AD病理损伤

研究者对肠道微生物组的功能分析和盲肠内容物的代谢组学分析显示，IF方案与AL方案相比，肠道微生物群的代谢特征发生了明显的变化。这些变化包括氨基酸代谢的显著增加（Sar和DMG），以及碳水化合物代谢的显著减少（D-葡萄糖、D-核酮糖、D-木酮糖、D-果糖和D-木糖等）。进一步构建Sar或DMG给药表型，复制了IF对AD小鼠的有益作用，发现外源性补充Sar或DMG可以显著预防5XFAD小鼠的空间学习和记忆缺陷。此外，AD相关的病理变化，包括Aβ斑块负担和反应性胶质细胞增生，也可通过Sar或DMG治疗而减弱。Sar和DMG对AD小鼠的类似积极作用再次支持IF能够通过调节肠道-微生物-代谢物-脑轴来减轻AD病理改变。

图4 肠道微生物群的代谢特征，靶向Sar或DMG治疗改善5XFAD小鼠AD病理损伤

总结以上，该研究结果发现IF通过重塑肠道-微生物-代谢物-脑轴，为AD的治疗提供了一种治疗策略。但该研究存在以下问题：

1）IF对AD改善作用存在矛盾：虽然该研究证实了IF对5XFAD模型小鼠的有益作用，但也有不一致的报道认为IF可能对AD的有害作用。因此，在IF饮食疗法应用于人类AD治疗之前，其确切作用和具体机制有待进一步深入的研究；

2）IF方案如何应用于人类疾病治疗：该研究在小鼠体内采用的交替日IF方案可能不适用于人类，特别是对于老年人群中的长期治疗。因此，在未来进一步的研究中，需要明确如何制定更适合人类的IF方案，才能在确保安全的同时，保证其对AD的治疗效果。