Lancet子刊：走向精准治疗！系统性红斑狼疮靶向治疗的生物标志物

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，表现为多种临床特征和免疫异常。自身抗核蛋白抗体的产生，特别是双链DNA（dsDNA）的抗体，是SLE的标志，也为靶向B细胞的治疗（如利妥昔单抗）提供了有力的理论依据。然而，患者对利妥昔单抗的反应存在显著差异，且随机临床试验并未显示总体益处。但研究发现，B细胞激活因子（BAFF）浓度升高与利妥昔单抗治疗后疾病恶化有关。因此研究者设计了BEAT-LUPUS试验，比较了联合应用贝利木单抗和利妥昔单抗与单独使用利妥昔单抗治疗SLE的疗效。BEAT-LUPUS试验结果显示，在52周的治疗期间，联合治疗组相较于单独利妥昔单抗组，可显著降低血清IgG抗-dsDNA抗体浓度和严重复发的风险，这为SLE治疗提供了新的方向。本研究使用来自BEAT-LUPUS试验招募的患者的样本，目的是鉴定利妥昔单抗治疗后对贝利木单抗响应相关的的生物标志物，以帮助制订个性化治疗。

此项研究调查了与主要临床应答相关的实验室和临床生物标志物。研究招募了52名患者，21名患者接受了贝利木单抗和利妥昔单抗联合治疗，23名患者接受了安慰剂和利妥昔单抗治疗。在贝利木单抗治疗组中，48%的患者表现出主要临床应答，而在安慰剂组中为35%的患者表现出主要临床应答。同时研究还发现基线血清IgA2抗双链DNA（dsDNA）抗体浓度与接受贝利木单抗后的临床应答之间存在预测性关联，在基线血清IgA2抗-dsDNA抗体浓度升高的患者中，主要临床应答的两组之间差异为48%（95% CI 10 to 70）。此外，在表现出主要临床应答的患者中，只有贝利木单抗组的血清IgA2抗-dsDNA抗体浓度显著降低。另外，研究还发现增加的循环IgA2浆细胞数和T辅助细胞数预测了临床应答，并且仅在对贝利木单抗治疗有应答的患者中减少。研究结果还表明，血清IgA2抗-dsDNA抗体浓度与活跃的肾脏疾病有关，血清IgA1抗-dsDNA抗体和IFN-α浓度与粘膜皮肤疾病活动有关，而基线高血清白细胞介素-6浓度的患者无论接受何种治疗，都不太可能出现主要临床应答。

第52周测试血清IgA2抗dsDNA抗体浓度

（左）低血清IgA2抗dsDNA抗体浓度患者严重发作的发生率 （右）高血清IgA2抗dsDNA抗体浓度患者严重发作的发生率

总的来讲，这项探索性研究确定了血清IgA2抗dsDNA抗体是SLE患者使用利妥昔单抗治疗后对贝利木单抗反应的关键阳性预测因子。同时本研究还显示，IgA2在预测对B细胞靶向治疗的反应方面优于其他抗dsDNA抗体同种型，包括常规测量的IgG抗dsDNA抗体。这种生物标志物的发现为这种异质性疾病进行精准治疗提供了方向。

原始出处：

Identification of biomarkers to stratify response to B-cell-targeted therapies in systemic lupus erythematosus: an exploratory analysis of a randomised controlled trial. Lancet Rheumatol. 2022 Nov 28;5(1):e24-e35. doi: 10.1016/S2665-9913(22)00332-0. PMID: 36756239; PMCID: PMC9894756.