高嘉宏教授：慢性乙型肝炎（CHB）的管理
2012-06-20 庞琳娜 国际肝病
作者：台湾大学医院 高嘉宏教授 慢性乙型肝炎（CHB）感染是一个全球健康问题，HBsAg为最早用于临床诊断HBV感染的可靠标志物。近年来，有关HBsAg水平在CHB治疗中的预测价值和指导作用的认识日益加深。 “最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和
作者：台湾大学医院 高嘉宏教授
慢性乙型肝炎（CHB）感染是一个全球健康问题，HBsAg为最早用于临床诊断HBV感染的可靠标志物。近年来，有关HBsAg水平在CHB治疗中的预测价值和指导作用的认识日益加深。
慢性乙型肝炎（CHB）感染是一个全球健康问题，HBsAg为最早用于临床诊断HBV感染的可靠标志物。近年来，有关HBsAg水平在CHB治疗中的预测价值和指导作用的认识日益加深。
“最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防治肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞肝癌（HCC）及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间”是各大指南一致推崇的CHB治疗目标，然而实现这一目标任重而道远，CHB的有效管理注定是一场长期、艰巨的持久战。作为最早的诊断HBV感染的标志物，HBsAg定量检测在临床应用已有十余年。然而近年来，关于HBsAg水平定量检测在指导CHB管理中应用价值的研究呈现出日益激增的趋势。据一项不完全统计数据显示，仅2010~2011年间，与HBsAg有关的大会摘要及期刊文献已超过100篇。
HBsAg：免疫调控“金指标”
HBV DNA作为病毒复制的指标，患者HBV DNA<2000 IU/mL是抑制HBV有效直观的反映。然而从免疫学角度来看，机体实现HBsAg血清学清除更接近治愈的标准，HBsAg水平定量可以作为机体主动抵抗病毒产生免疫应答的标志。从临床循证医学证据来看，获得HBsAg清除的患者可排除其他混杂因素而具有非常好的预后结果，肝硬化甚至可以明显逆转。
目前更多的观点认为，HBsAg定量与HBV DNA水平形成了病毒与宿主之间信息的互补，有助于我们更好地认识疾病分期和预后风险。在临床实践中，HBsAg定量往往能提供额外的有用信息。
HBsAg：判断CHB不同阶段
HBsAg水平有助于我们认识疾病的自然史，有助于我们从宿主免疫状态对疾病进行分期。由于HBV DNA波动频率和幅度较大，因此单独使用很难精确识别非活动性HBV携带者。通常HBsAg水平和HBV DNA联合应用能够准确地将患者分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（非活动期）或低复制期。Brunetto等对209例基因D型HBV感染者的分析结果证实，非活动性携带者的HBsAg水平定量显著低于活动性携带者，因而通过HBsAg定量与HBV DNA定量联用可以识别非活动性携带者。在HBsAg<1000 IU/mL且HBV DNA<2000 IU/mL时，两指标联用识别非活性携带者的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为87.9%和96.7%。Manesis等在基因D型患者中证实了上述结果，而Martinot-Peignoux等在其他基因型中也获得了相同的结论。
新近，分别来自亚洲、欧洲的研究（Chan et al. Hepatology 2010; Jaroszewicz et al. J hepatol 2010; Nguyen et al. J Hepatol 2010）有相似的结果表明，低水平的HBsAg（<2.0~3.0 log IU/mL）、HBV DNA（<2.0~2.5 log IU/mL）预示着机体处于免疫控制状态，此时患者携带病毒的风险最小，只需继续监测不必再治疗。当HBV DNA<2000 IU/mL，而HBsAg仍有较高水平时可帮助我们识别所谓的非活动期病毒携带者，并指导我们应尽可能对其进行治疗。
HBsAg：免疫调控“金指标”
HBV DNA作为病毒复制的指标，患者HBV DNA<2000 IU/mL是抑制HBV有效直观的反映。然而从免疫学角度来看，机体实现HBsAg血清学清除更接近治愈的标准，HBsAg水平定量可以作为机体主动抵抗病毒产生免疫应答的标志。从临床循证医学证据来看，获得HBsAg清除的患者可排除其他混杂因素而具有非常好的预后结果，肝硬化甚至可以明显逆转。
目前更多的观点认为，HBsAg定量与HBV DNA水平形成了病毒与宿主之间信息的互补，有助于我们更好地认识疾病分期和预后风险。在临床实践中，HBsAg定量往往能提供额外的有用信息。
HBsAg：判断CHB不同阶段
HBsAg水平有助于我们认识疾病的自然史，有助于我们从宿主免疫状态对疾病进行分期。由于HBV DNA波动频率和幅度较大，因此单独使用很难精确识别非活动性HBV携带者。通常HBsAg水平和HBV DNA联合应用能够准确地将患者分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期（非活动期）或低复制期。Brunetto等对209例基因D型HBV感染者的分析结果证实，非活动性携带者的HBsAg水平定量显著低于活动性携带者，因而通过HBsAg定量与HBV DNA定量联用可以识别非活动性携带者。在HBsAg<1000 IU/mL且HBV DNA<2000 IU/mL时，两指标联用识别非活性携带者的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）分别为87.9%和96.7%。Manesis等在基因D型患者中证实了上述结果，而Martinot-Peignoux等在其他基因型中也获得了相同的结论。
新近，分别来自亚洲、欧洲的研究（Chan et al. Hepatology 2010; Jaroszewicz et al. J hepatol 2010; Nguyen et al. J Hepatol 2010）有相似的结果表明，低水平的HBsAg（<2.0~3.0 log IU/mL）、HBV DNA（<2.0~2.5 log IU/mL）预示着机体处于免疫控制状态，此时患者携带病毒的风险最小，只需继续监测不必再治疗。当HBV DNA<2000 IU/mL，而HBsAg仍有较高水平时可帮助我们识别所谓的非活动期病毒携带者，并指导我们应尽可能对其进行治疗。
HBsAg：在治疗中的预测价值
在2011年AASLD年会上，台湾Chen等报道了血清HBsAg水平在HCC的独立预测作用。此项REVEAL-HBV研究对3411例HBsAg阳性且排除HCV感染的患者的分析结果证实，血清HBV DNA与HBsAg密切相关（r=0.59），且二者在剂量-反应中表现出与罹患HCC的风险呈密切相关。当患者血清HBsAg<100 IU/mL、100~999 IU/mL和>1000 IU/mL时，其HCC发病率分别为105.1/10万人、297.4/10万人和546.6/10万人；当患者血清HBV DNA<104 copies/mL、104~106 copies/mL、>106 copies/mL时HCC发病率分别为129.1/10万人、394.2/10万人和1132.7/10万人。
另一项基于390例住院CHB患者的队列研究表明，HBV DNA与HBsAg的血清学水平可预测1年后的HBeAg血清学转换。HBsAg水平是较好的HBsAg清除预测因子：越低水平的HBsAg往往越早出现HBeAg转阴（<2000 IU/mL）；HBsAg<100 IU/mL预示可实现HBsAg的最终清除。然而，HBV DNA水平在预测预后不良时更具有优势。研究人员指出，相比而言，HBV DNA在短期内波动更敏感，HBsAg在预测远期HBV免疫控制更具有优势（Tseng and Kao et al. Gastroenterology 2011）。
HBsAg：精确定量的检测方法
准确可靠的HBsAg定量方法是指导临床CHB管理的基础与保证。一般而言，精确的HBsAg定量方法必须符合以下两个条件：①量值可以溯源至国际标准；②检测的重复性优异，有利于应用于临床的动态观察。
2004年2月世界卫生组织建立了第二代HBsAg定量标准（00/588），这是目前HBsAg检测的最高级别的标准品，其定值的使用范围以及认可程度最高。定量的单位是IU/mL。标准品的出现以及标准量化单位的使用为临床实现HBsAg定量检测奠定了基础。
既往HBsAg检测线性范围窄（<250 IU/mL）是限制HBsAg定量用于抗病毒治疗监测的重要因素。随着检测技术的不断完善和提高，罗氏Elecsys HBsAgⅡQuant将HBsAg定量检测上限扩大到了52 000 IU/mL，是一次重要的技术进步。通过拓宽待测样本HBsAg浓度的线性范围，不仅使检测结果的准确度大大提高，而且满足了临床定量检测高灵敏度的需求。此外，通过自动化稀释样品，减少手工稀释误差，提高系统安全性，确保了检测结果的高精密度（变异系数<4.0%）。
这种新型HBsAg的商品化检测试剂可以溯源至WHO标准，已在亚洲和欧洲的4个中心对涵盖了各种基因型（A~G）的611个临床样本进行了全球CHB患者人群的评估。该研究证实，Elecsys??HBsAgⅡQuant定量检测试剂适合用于全球所有主要基因型感染患者样本的HBsAg定量检测。我们相信，随着HBsAg定量检测技术已趋成熟，新型检测试剂更好地满足了临床需求，将推进临床治疗中持久免疫控制的评估与监测。
结语：
精准的HBsAg定量与HBV DNA水平形成了病毒与宿主之间信息的互补，有助于我们更好地认识疾病分期和预后风险，识别治疗过程中出现的非活动期患者。
另一项基于390例住院CHB患者的队列研究表明，HBV DNA与HBsAg的血清学水平可预测1年后的HBeAg血清学转换。HBsAg水平是较好的HBsAg清除预测因子：越低水平的HBsAg往往越早出现HBeAg转阴（<2000 IU/mL）；HBsAg<100 IU/mL预示可实现HBsAg的最终清除。然而，HBV DNA水平在预测预后不良时更具有优势。研究人员指出，相比而言，HBV DNA在短期内波动更敏感，HBsAg在预测远期HBV免疫控制更具有优势（Tseng and Kao et al. Gastroenterology 2011）。
HBsAg：精确定量的检测方法
准确可靠的HBsAg定量方法是指导临床CHB管理的基础与保证。一般而言，精确的HBsAg定量方法必须符合以下两个条件：①量值可以溯源至国际标准；②检测的重复性优异，有利于应用于临床的动态观察。
2004年2月世界卫生组织建立了第二代HBsAg定量标准（00/588），这是目前HBsAg检测的最高级别的标准品，其定值的使用范围以及认可程度最高。定量的单位是IU/mL。标准品的出现以及标准量化单位的使用为临床实现HBsAg定量检测奠定了基础。
既往HBsAg检测线性范围窄（<250 IU/mL）是限制HBsAg定量用于抗病毒治疗监测的重要因素。随着检测技术的不断完善和提高，罗氏Elecsys HBsAgⅡQuant将HBsAg定量检测上限扩大到了52 000 IU/mL，是一次重要的技术进步。通过拓宽待测样本HBsAg浓度的线性范围，不仅使检测结果的准确度大大提高，而且满足了临床定量检测高灵敏度的需求。此外，通过自动化稀释样品，减少手工稀释误差，提高系统安全性，确保了检测结果的高精密度（变异系数<4.0%）。
这种新型HBsAg的商品化检测试剂可以溯源至WHO标准，已在亚洲和欧洲的4个中心对涵盖了各种基因型（A~G）的611个临床样本进行了全球CHB患者人群的评估。该研究证实，Elecsys??HBsAgⅡQuant定量检测试剂适合用于全球所有主要基因型感染患者样本的HBsAg定量检测。我们相信，随着HBsAg定量检测技术已趋成熟，新型检测试剂更好地满足了临床需求，将推进临床治疗中持久免疫控制的评估与监测。
结语：
精准的HBsAg定量与HBV DNA水平形成了病毒与宿主之间信息的互补，有助于我们更好地认识疾病分期和预后风险，识别治疗过程中出现的非活动期患者。
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