盘点：NEJM 19年7月原始研究第四期汇总

【1】接受瑞博西尼联合内分泌治疗的乳腺癌患者总生存期

DOI: 10.1056/NEJMoa1903765

一项3期试验表明，对于患激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌的绝经前或围绝经期患者，与单独采用内分泌治疗相比，在内分泌治疗的基础上加用细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂使患者在无进展生存期方面有更大获益。本研究中，研究人员将患者随机分组，分别在内分泌治疗的基础上加用瑞博西尼或安慰剂。共有672例患者被纳入意向治疗人群。瑞博西尼组335例患者中有83例死亡（24.8%），安慰剂组337例患者中有109例死亡（32.3%）。瑞博西尼联合内分泌治疗的患者总生存期显著超过单独内分泌治疗。瑞博西尼组和安慰剂组在42个月时的估计总生存率分别为70.2%（95%置信区间[CI]，63.5~76.0）和46.0%（95% CI，32.0~58.9）。在接受芳香化酶抑制剂治疗的495例患者组成的亚组中，我们观察到的生存获益与整体意向治疗人群一致。两组中接受后续抗肿瘤治疗的患者百分比平衡（瑞博西尼组68.9%，安慰剂组73.2%）。与安慰剂组相比，瑞博西尼组从随机分组至二线治疗期间疾病进展或至死亡的时间较长。此项试验表明，激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的总生存期显著超过单独接受内分泌治疗。随着随访时间的延长，在毒性作用方面并未出现新的问题。

【2】奥拉帕利用于生殖细胞系BRCA突变转移性胰腺癌的维持治疗

DOI: 10.1056/NEJMoa1903387

生殖细胞系BRCA1或BRCA2突变的患者在转移性胰腺癌患者中占一小部分。多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利在该人群中具有抗肿瘤活性。一项随机、双盲、安慰剂对照的3期试验旨在患转移性胰腺癌且铂类一线化疗期间未发生进展的生殖细胞系BRCA1或BRCA2突变患者中评价奥拉帕利维持治疗的疗效。我们以3:2的比例将患者随机分组，分别接受奥拉帕利片剂或安慰剂维持治疗。在接受筛选的3315例患者中，154例经随机分组并被分配接受试验干预。奥拉帕利组的中位无进展生存期显著超过安慰剂组。在数据成熟度46%的情况下对总生存期进行的期中分析显示，奥拉帕利组和安慰剂组之间无差异。本试验根据欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量问卷评估患者生活质量，生活质量总分相对于基线的总体变化表明，健康相关生活质量无显著组间差异。奥拉帕利组和安慰剂组的3级或更高级别不良事件发生率分别为40%和23%；分别有5%和2%的患者因不良事件而停止试验干预。表明在患转移性胰腺癌的生殖细胞系BRCA突变患者中，奥拉帕利维持治疗的无进展生存期超过安慰剂。

【3】重度损伤患者放置腔静脉滤器的多中心试验

DOI: 10.1056/NEJMoa1806515

在对预防性抗凝治疗有禁忌症的重度损伤患者中，目前尚不明确早期放置下腔静脉滤器可否降低肺栓塞或死亡风险。这项多中心、随机、对照试验中，我们将对抗凝剂有禁忌证的240例重度损伤患者随机分组，分别在因损伤入院后72小时内放置腔静脉滤器或不放置滤器。患者的中位年龄为39岁，中位损伤严重程度评分为27分。早期放置腔静脉滤器与不放置滤器相比未显著降低有症状的肺栓塞或死亡的发生率。腔静脉滤器组46例患者和对照组34例患者在损伤后7日内未接受预防性抗凝治疗，腔静脉滤器组的上述患者均未发生肺栓塞，对照组5例患者（14.7%）发生了肺栓塞，其中1例患者死亡。本研究在6例患者的滤器内发现截留的血栓。表明重度创伤后早期预防性放置腔静脉滤器与不放置滤器相比未降低90日时有症状的肺栓塞或死亡的发生率。

【4】厄达替尼治疗局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌

DOI: 10.1056/NEJMoa1817323

成纤维细胞生长因子受体编码基因（FGFR）改变在尿路上皮细胞癌中很常见，并且可能与对免疫干预的敏感性降低相关。厄达替尼（erdafitinib）是FGFR1-4的酪氨酸激酶抑制剂，在临床前模型和在纳入FGFR改变患者的1期研究中已表现出抗肿瘤活性。一项开放标签的2期研究中，我们纳入了有预先规定的FGFR改变，且患局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮细胞癌的患者。所有患者既往均在至少一个疗程的化疗期间或之后，或者在新辅助化疗或辅助化疗之后12个月内发生疾病进展。共有99例患者接受了中位5个周期的厄达替尼治疗。其中43%既往接受过至少2个疗程的治疗，79%有内脏转移，53%的肌酐清除率低于60 ml/min。厄达替尼治疗后，经证实的缓解率为40%。在既往接受过免疫治疗的22例患者中，经证实的缓解率为59%。中位无进展生存期为5.5个月，中位总生存期为13.8个月。据报告，有46%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件，主要通过剂量调整进行处理；13%的患者因不良事件停止治疗。无治疗相关死亡。表明在既往接受过治疗，有FGFR改变且患局部晚期和不可切除或转移性尿路上皮细胞癌的患者中，与厄达替尼用药相关的肿瘤客观缓解率为40%。据报告，有近一半的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。