Cell子刊 | 武汉大学唐其柱团队发现预防慢性心力衰竭的新策略

钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂在心力衰竭(HF)中的具体作用机制有待阐明。

2023年12月19日，武汉大学唐其柱团队在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Dapagliflozin protects against chronic heart failure in mice by inhibiting macrophage-mediated inflammation, independent of SGLT2”的研究论文，该研究发现达格列净通过抑制独立于SGLT2的巨噬细胞介导的炎症来预防小鼠慢性心力衰竭。该研究使用SGLT2全局敲除(KO)小鼠来评估SGLT2抑制剂对HF的作用机制。达格列净可改善心肌梗死(MI)和主动脉横缩(TAC)引起的心衰。在心肌梗死和TAC诱导的HF模型中，全局SGLT2 缺乏对不良重构没有保护作用。

达格列净引起心脏纤维化和炎症的重大变化。基于单细胞RNA测序，达格列净引起巨噬细胞和成纤维细胞基因表达谱的显著差异。此外，达格列净直接抑制巨噬细胞炎症，从而抑制心脏成纤维细胞的活化。在用C-C趋化因子受体2型拮抗剂治疗的小鼠中，达格列净的心脏保护作用是模糊的。综上所述，达格列净对HF的保护作用不依赖于SGLT2，巨噬细胞抑制是达格列净抗HF的主要靶点。

心力衰竭(HF)是一种以心脏不能泵出足够血液为特征的疾病，在全世界造成了巨大的公共卫生负担。据报告，全球心衰患病率估计为3770万人。根据Framingham Heart Study，HF一旦确诊，30天死亡率约为10%，1年死亡率约为20%-30%，5年死亡率高达45%-60%，与恶性肿瘤相当在过去的几十年里，包括ACEI/ARB、醛固酮拮抗剂和β受体阻滞剂在内的金三角药物治疗已被证实可以改善心衰患者的预后。然而，心衰的发病率和死亡率每年都在增加。需要开发新的药物和器械辅助疗法来预防或可能逆转心衰进展。

达格列净是一种高效、选择性的钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂，最初被开发用于治疗2型糖尿病(T2D)。2018年，达格列净被发现与T2D患者HF住院风险降低相关。2019年，McMurray首次报道了达格列净可改善无T2D的HF患者心衰恶化或心血管疾病导致死亡的风险。越来越多的证据表明，达格列净对无糖尿病的射血分数降低或保持不变的HF患者的长期预后有积极作用。这表明达格列净心脏保护作用的机制可能与葡萄糖无关。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

各种动物模型研究证实了达格列净对压力过载引起的心脏损伤和心衰、心肌梗死(MI)、糖尿病性心肌病、缺血/再灌注损伤、心律失常性心肌病等的心脏保护作用。SGLT2主要位于肾近端小管，不在心脏，达格列净是一种高选择性的SGLT2抑制剂。因此，其他机制可能介导达格列净对心脏的保护作用。研究报道，负荷前降低(钠尿或渗透性利尿)、改善心脏能量代谢和抑制心肌Na⁺ /H⁺交换可能介导达格列净的保护作用。恩格列净对急性缺血再灌注损伤的保护作用确实不依赖于SGLT2蛋白。然而，尚不清楚达格列净对降低射血分数心力衰竭(HFrEF)或保留射血分数心力衰竭(HFpEF)的心脏保护作用是否依赖于SGLT2抑制。进一步研究达格列净在心衰时是否直接影响心脏，主要影响哪种细胞类型。达格列净对HF的保护作用的具体机制还有待进一步阐明。

该研究通过使用SGLT2全敲除(SGLT2- ko)小鼠，证明了达格列净对HFrEF的保护作用不依赖于SGLT2抑制。通过使用心肌梗死(梗死+边界区)的单细胞转录组学，证实了达格列净的主要作用依赖于巨噬细胞和成纤维细胞，特别是在HFrEF期间对巨噬细胞的抑制。因此，未来对达格列净对巨噬细胞特异性靶点的复杂性和HFrEF过程中细胞串扰的研究有望进一步阐明达格列净对HFrEF保护的机制基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.101334