NEJM：6年临床试验显示甘精胰岛素不会增加癌症风险(ORIGIN研究)

　居全球处方量首位的胰岛素甘精胰岛素是否与癌症有关联，一直为医生和患者所担心。近期揭晓的大规模糖尿病临床研究结果显示，与应用其他胰岛素相比，甘精胰岛素不会增加癌症风险。

　　这项名为“甘精胰岛素初始干预转归研究（ORIGIN）”的随机临床试验历时6年多，覆盖了包括中国在内的40个国家和地区，涉及1.25万名糖尿病患者，是有史以来最大规模的糖尿病临床研究项目。

　　研究结果显示，使用甘精胰岛素与任何癌症风险升高之间没有相关性，与任何癌症引发的死亡风险升高也无相关性，所有癌症的汇总分析及各种器官类型癌症单独分析均没有提示甘精胰岛素使用者的癌症风险升高。

　　这一结果日前同时在美国糖尿学会年会和医学权威刊物《新英格兰医学杂志》上发布，引起包括中国在内的全球糖尿病研究和治疗领域广泛关注。

　　甘精胰岛素是第一款也是最常用的长效胰岛素类似物，能实现24小时血糖控制，从而维持糖尿病患者全天平稳正常的血糖水平。但近期有报道称，甘精胰岛素的使用与肿瘤的发生存在一定关联性，一些患者甚至因此停用了胰岛素。

　　为消除公众的疑虑和恐慌，中华医学会糖尿病学分会、中华医学会内分泌学分会去年底曾联合发布声明：“目前仍无明确证据提示甘精胰岛素与肿瘤发生相关，糖尿病患者在获得权威组织明确建议前不要擅自停用任何种类的胰岛素治疗。”

　　此次研究结果的发布进一步打消了人们的疑虑。ORIGIN研究主要负责人、加拿大麦克马斯特大学的赫茨尔·格斯丁教授说：“甘精胰岛素维持血糖控制的作用非常出色，并减慢了血糖异常的进展，同时对健康没有长期的负面影响。”

　　值得关注的是，该研究覆盖了我国22家医院和497名患者，其研究结论将对我国具有重要指导意义。研究项目中国区负责人、中国人民解放军总医院潘长玉教授表示，我国临床医师将通过这项研究更好地了解和使用长效胰岛素。

专家点评

与Salim Yusuf博士共同领导该研究的McMaster 大学的Hertzel Gerstein博士说：

人们长期以来都在争论长期使用胰岛素是否会有有害后果，这项研究为此提供了最明确的答案：不会。研究的确确认了两种已知副作用的存在：低血糖和轻度的体重增加，但体重增加轻微，低血糖发生率也较低。

研究同时发现，相较于未给予胰岛素的患者，随机每日接受胰岛素的IFG、IGT患者可延缓进展为T2DM。我们相信这是因为给血糖有一定程度升高的患者使用胰岛素可使胰腺得到休息的时间，实质上帮助它能工作更长久。

ORIGIN的发现使患者和临床医生对使用基础胰岛素保持血糖正常的长期健康方面的影响放心。胰岛素治疗糖尿病已使用了90余年，当我们需要一种有效的降糖药物时，我们没有理由去担心使用基础胰岛素一些还未发现的长期风险。

McMaster大学的Jackie Bosch MSc副教授：

这是首项明确观察ω 3 脂肪酸对糖尿病及前期糖尿病潜在心血管益处的研究。研究结果未发现心血管结局方面的好坏影响。

大会首席执行官Robert Ratner博士：

大会首席执行官Robert Ratner博士在介绍会议热点时也对TODAY作了隆重的推荐，他表示，过去两三年，对通过胰岛素管理降低血糖是否实际增加心血管事件风险这一问题的讨论一直非常激烈。在此，他们对一组具有潜在心血管风险、糖尿病初期就使用胰岛素治疗的患者进行了研究，以弄清该疗法有利还是有弊。

全球大型里程碑研究——ORIGIN结果揭晓

甘精胰岛素长期干预早期T2DM价值

6月11日，本届美国糖尿病学会(ADA)年会的重头戏——甘精胰岛素初始干预转归(ORIGIN)研究终于登场，其最终结果同期发表于《新英格兰医学杂志》。作为一项中位随访时间长达6.2年，涉及全球573个临床中心、12537例患者的大型临床研究，ORIGIN研究基础胰岛素部分深入探讨了早期甘精胰岛素替代治疗对心血管预后的影响，同时为甘精胰岛素治疗的安全性提供了更坚实可靠的数据，从而消除了对早期甘精胰岛素治疗的种种疑虑。

研究设计严谨科学

ORIGIN研究为国际、多中心、随机、平行组、2×2析因设计研究，1.2万余例高危心血管风险的2型糖尿病(T2DM)早期/前期患者被随机分为4组：甘精胰岛素+ω-3脂肪酸、甘精胰岛素+安慰剂、标准阶梯治疗+ω-3脂肪酸、标准阶梯治疗+安慰剂。胰岛素研究部分主要复合终点①包括非致死性心梗/卒中或心血管死亡;②包括非致死性心梗/卒中、心血管死亡、血运重建或慢性心力衰竭住院。

早期甘精胰岛素治疗带来长期平稳血糖控制

ORIGIN研究结果显示，75%以上的早期接受甘精胰岛素治疗者能将空腹血糖长期(≥5年)控制在6 mmol/L以下[研究终点时全组平均空腹血糖(FPG)为5.2 mmol/L]，且糖化血红蛋白(HbA1c)始终维持在6.3%以下。

早期甘精胰岛素治疗与不良心血管预后无关

与既往大型研究结果(ACCORD、ADVANCE、VADT和UKPDS研究)一致的是，ORIGIN研究目前仍未得到早期基础胰岛素强化治疗可带来心血管获益的结论，但证实了甘精胰岛素控制空腹血糖达接近正常标准(空腹血糖≤5.3 mmol/L)并不增加心梗和卒中风险，从而打消了人们对胰岛素治疗引起心血管不良预后的疑虑。

早期甘精胰岛素治疗低血糖发生率低

ACCORD研究结果的公布，一度让低血糖成为升高死亡率的众矢之的，虽然事后分析显示两者之间无直接关联，但降糖治疗中的低血糖事件与心血管事件的相关性越来越受到关注。ORIGIN研究结果显示，甘精胰岛素治疗的确存在低血糖风险，但严重低血糖发生率低(1次/百人-年)，也低于既往T2DM的强化治疗研究，提示早期启动、长期维持甘精胰岛素治疗能达到空腹血糖正常化与减少低血糖事件之间的平衡。

长期甘精胰岛素治疗不增加肿瘤风险

ORIGIN研究最终结果证实，长期甘精胰岛素治疗不增加包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌等在内的任何肿瘤风险。作为一项随访时间近7年、8万患者-年的前瞻性随机试验，ORIGIN研究的证据级别明显高于既往回顾性队列研究，其结果更真实可靠，明确了甘精胰岛素与肿瘤无关。

早期甘精胰岛素治疗可有效延缓糖尿病疾病进展

ORIGIN研究最终结果显示，糖尿病前期患者接受早期甘精胰岛素治疗超过6年后，进展为T2DM的相对风险较标准治疗组显著降低28%，且这种效果在停止甘精胰岛素治疗后仍能持续，但能否持续3个月以上尚无定论。

随着ORIGIN研究最终结果的发表，早期甘精胰岛素治疗在长期有效控制血糖的基础上，其安全性优势逐渐明朗，初步澄清了人们对于早期甘精胰岛素治疗安全性的疑虑。相信ORIGIN研究如其研究名那样，只是探索早期基础胰岛素治疗有效性和安全性的起点，今后会出现更多证据来证实早期基础胰岛素治疗的价值。

补充ω3脂肪酸无益于改善心血管预后

除了关注早期胰岛素治疗的心血管获益与安全性外，ORIGIN研究还评估了膳食补充ω3脂肪酸对心血管预后的影响。结果显示，虽然患者对补充ω3脂肪酸的耐受性良好，且依从性高(88%)——研究结束时有99%的患者完成了随访，ω3脂肪酸还显示出降低甘油三酯的特性(较基线下降23.5 mg/dl)，然而，上述优势无法转化为ω3脂肪酸减少心血管死亡以及心梗、卒中和心血管死亡的复合终点事件，提示每天补充1 g ω3脂肪酸长达6年无益于改善糖代谢紊乱合并高危心血管风险患者的心血管预后。

ORIGIN研究验证早期强化胰岛素短期治疗价值

作为国内开展早期强化胰岛素短期治疗的先行者，中山大学附属第一医院李延兵教授对ORIGIN研究中早期胰岛素治疗有效延缓糖尿病进展的结果颇为关注，并认为该结果验证了其所开展的早期强化胰岛素短期治疗的价值，但ORIGIN研究中启动胰岛素治疗的时机更早。在中位随访6.2年，甚至停药一段时间后，早期胰岛素治疗患者的血糖仍能得到有效控制而不出现反跳，提示早期胰岛素治疗不引起内源性胰岛素分泌减少，消除了部分用药疑虑。遗憾的是，ORIGIN研究的当前结果并未涉及早期分泌指数和HOMA-β指数等评估β细胞功能的数据，无法确切回答早期胰岛素治疗能否使胰岛功能得到更好的保留。此外，由于长期胰岛素治疗难免造成体重增加和轻微低血糖，所以其对胰岛素抵抗的影响也值得关注，期待ORIGIN研究今后发布相应结果来进行解答。

李教授还认为，尽早恢复正常血糖能带来更多获益，虽然ORIGIN研究的当前结果无法证实早期胰岛素治疗与心血管获益有关，但是由于“代谢记忆”效应的存在，长期随访过程中可能显示出不同结果。

重视多因素干预，适时启动胰岛素

ORIGIN研究在长达6.2年的中位随访期间中未显示出心血管获益的原因耐人寻味，主要研究者之一的吕登(Lars E. Rydén)教授在接受采访时阐述了他的观点。他认为，由于ORIGIN研究入选的合并糖代谢紊乱的高危心血管疾病患者除获得良好的血糖控制外，血压和血脂等多重危险因素也得到了有效干预，可能导致早期胰岛素治疗的心血管获益难以显现，这也从一个侧面反映了多重危险因素控制的重要性。此外，既往多项研究也显示，在不联合降压和调脂治疗的情况下，单纯降糖治疗的获益有限。

作为一名心血管医生，Rydén教授更关注胰岛素治疗是否增加心血管事件和肿瘤风险， ORIGIN研究对此给出了否定答案，消除了心血管医生的用药疑虑。此外，Rydén教授还特别强调了早期基础胰岛素治疗的低血糖发生风险低，并建议那些血糖控制不佳、最终需要接受胰岛素治疗的患者在合适的时机启动胰岛素治疗，因为胰岛素治疗的确是一种安全有效的血糖达标手段。