江家骥/曾达武教授团队：ALT正常的灰区慢乙肝患者中近80%存在显著肝组织学改变，新ALT阈值可更好预测疾病进展风险

编者按

在ALT正常的灰区慢乙肝患者中，患者是否存在显著肝组织学改变（SLHC）是其启动抗病毒治疗的重要指标，但已有多篇研究显示，目前的ALT阈值（≤ 40  U/L）或不能准确区分灰区慢乙肝患者是否存在SLHC，因此确定最佳ALT阈值对预测SLHC及启动抗病毒治疗具有重要意义。

近期，福建医科大学附属第一医院的江家骥教授及曾达武教授团队在Alimentary pharmacology & therapeutics上发表的一项多中心回顾性研究，表明在ALT正常（≤ 40 U/L）的灰区慢乙肝患者中，最佳ALT cut-off值为男性27 U/L，女性24 U/L，其可更准确的识别出存在SLHC的灰区慢乙肝患者，尤其是在> 30岁、2000 IU/mL < HBV DNA ≤ 1 × 10⁷ IU/mL、6 kPa < LSM ≤ 9 kPa的患者中。

研究方法

一项多中心回顾性研究，纳入2004 - 2020年间的1101例未经治疗的ALT正常（ALT ULN ≤ 40 U/L）的灰区慢乙肝患者，以2:1的比例随机分为测试队列和内部验证队列，以确定最佳ALT cut-off值并评估其预测性能，同时还在4家医院纳入2020年10月- 2022年12月期间的842例ALT正常（ULN ≤ 40 U/L）的慢乙肝患者作为独立的外部验证队列。患者接受肝活检，采用METAVIR评分系统进行肝组织病理学评分，显著肝组织学改变（SLHC）定义为坏死性炎症分级≥ 2级（≥ A2）和/或纤维化分期≥ 2期（≥ F2）。

根据ALT正常值上限（ULN）的不同，将慢乙肝患者分为4组：

• 组1：ALT ≤ 40 U/L，n = 1101；

• 组2：男性ALT ≤ 35 U/L，女性ALT ≤ 25 U/L，n = 815；

• 组3：男性ALT ≤ 30 U/L，女性ALT ≤ 19 U/L，n = 524；

• 组4：ALT ≤ 20 U/L，n = 258。

根据2017年EASL指南，不符合任何免疫分期标准的慢乙肝患者被定义为灰区（GZ）患者。将ALT正常的灰区慢乙肝患者分为4组：

• GZ-A组：HBeAg阳性，ALT ≤ ULN，HBV DNA ≤ 10⁷ IU/mL；

• GZ-B组：HBeAg阳性，ALT ≤ ULN，HBV DNA > 10⁷ IU/mL且存在SLHC；

• GZ-C组：HBeAg阴性，ALT ≤ ULN，HBV DNA > 2 × 10³ IU/mL；

• GZ-D组：HBeAg阴性，ALT ≤ ULN，HBV DNA ≤ 2 × 10³ IU/mL且存在SLHC。

研究结果

01 ALT正常的灰区慢乙肝患者中近80%存在显著肝组织学改变

在1101例ALT正常（ULN ≤ 40 U/L）的灰区慢乙肝患者中，根据ALT ULN水平进行分组，在组1 - 组4中，处于GZ-A、GZ-B、GZ-C及GZ-D慢乙肝的患者比例分别为29.4% - 31.7%、15.1% - 19.0%、34.6% - 38.4%及13.2% - 16.6%，各灰区患者占比相似（p = 0.751）。

根据ALT水平分层，4组患者在不同灰区组别中的占比情况

在内部验证队列中组1 - 组4灰区慢乙肝患者的SLHC发生率为60.1% - 79.3%。在外部验证队列中SLHC的发生率为72.9%。

内部验证队列中4组灰区慢乙肝患者存在SLHC的比例

02 新的最佳ALT cut-off值为男性27 U/L，女性24 U/L，该阈值能更准确预测患者发生显著肝组织学改变的风险

经平滑曲线拟合和阈值效应分析，最佳ALT cut-off值为男性27 U/L，女性24 U/L。

在ALT ≤ 27 U/L的男性灰区慢乙肝患者中，随着ALT水平的升高，SLHC的发生风险显著增加（OR = 1.1；p = 0.017），对于27 U/L < ALT ≤ 40 U/L的患者，SLHC的发生风险与ALT水平无关（OR = 1.0；p = 0.855）。在ALT ≤ 24 U/L的女性灰区慢乙肝患者中，SLHC的发生风险与ALT水平显著相关（OR = 1.1；p = 0.019），而在24 U/L < ALT < 40 U/L的患者中，SLHC的发生风险与ALT水平无关（OR = 1.0；p = 0.474）。

ALT水平与SLHC发生概率的平滑曲线拟合结果。

（A）男性；（B）女性

在内部和外部验证队列中，当ALT cut-off值为男27 U/L和女24 U/L时，其预测患者发生SLHC的AUC值和准确性均高于其他ALT阈值（男性19、29、37 U/L；女性15、22、33 U/L）。

在内部（A-B）和外部（C-D）验证队列中，各ALT cut-off值预测男性（A,C）/女性（B,D）灰区慢乙肝患者发生SLHC的受试者工作特征（ROC）曲线下面积的结果比较

在内部和外部验证队列中，与目前国际指南推荐的ALT ULN（男性30 U/L，女性19 U/L和男性35 U/L，女性25 U/L）相比，ALT cut-off值为男性27 U/L和女性24 U/L在预测SLHC方面的诊断准确性和区分能力方面均更优。

03 不同年龄、HBV DNA和LSM水平下，新的ALT cut-off值能更准确区分存在SLHC高风险的患者

亚组分析评估了在不同年龄、HBV DNA和LSM水平亚组中，新的ALT cut-off值（男性为27 U/L，女性为24 U/L）与SLHC风险之间的关系。

在男性灰区慢乙肝患者中，在> 30岁亚组中，ALT > 27 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 27 U/L患者的2.9倍（p < 0.001）；在2000 < HBV DNA ≤ 1 × 10⁷ IU/mL亚组中，ALT > 27 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 27 U/L患者的4.1倍（p < 0.001）；在6 kPa < LSM ≤ 9 kPa亚组中，ALT > 27 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 27 U/L患者的2.5倍（p < 0.001）。

男性灰区慢乙肝患者中，不同年龄、HBV DNA和LSM水平下ALT阈值与SLHC风险的关系

在女性灰区慢乙肝患者中，在> 30岁亚组中，ALT > 24 U/L的患者的SLHC风险是ALT ≤ 24 U/L患者的2.7倍（p < 0.001）；在2000 < HBV DNA ≤ 1 × 10⁷ IU/mL亚组中，ALT > 24 U/L的患者的SLHC风险是ALT≤24 U/L患者的4.8倍（p < 0.001）；在6 kPa < LSM ≤ 9 kPa亚组中，ALT > 24 U/L的患者的SLHC风险是ALT≤ 24 U/L患者的2.3倍（p < 0.001）。

女性灰区慢乙肝患者中，不同年龄、HBV DNA和LSM水平下ALT阈值与SLHC风险的关系

肝霖君有话说

本研究发现，ALT正常（ALT ≤ 40 U/L）的灰区慢乙肝患者的SLHC发生率可达79.3%，与既往研究结论一致，表明灰区慢乙肝患者需要积极接受抗病毒治疗来阻止疾病进展。

本研究提出了能更准确预测ALT正常的灰区慢乙肝患者存在SLHC风险的ALT cut-off值，即男性27 U/L，女性24 U/L，尤其是在> 30岁、2000 IU/mL < HBV DNA ≤ 1 × 10⁷ IU/mL、6 kPa < LSM ≤ 9 kPa的患者中，该ALT阈值能更准确区分灰区慢乙肝患者是否存在SLHC。既往吴超教授团队建立的一种无创诊断模型也可准确识别灰区慢乙肝患者的显著肝脏炎症，相信随着研究的深入，我们可确定更为简单方便且有效的指标来准确地识别出需要及时抗病毒治疗的患者，延缓疾病进展，降低远期不良结局发生风险。

参考文献：  

Kang NL, Wu LY, Zheng Q, et al. Determining optimal ALT cut-off values for predicting significant hepatic histological changes in patients with normal ALT in the grey zone of chronic hepatitis B virus infection[J]. Aliment Pharmacol Ther. 2024, 59(5): 692-704.