Disease Models & Mechanisms：3型脊髓小脑共济失调中血液神经丝光水平与疾病进展有关

神经丝轻链（NfL；NEFL）是神经丝最丰富的亚基，神经丝是神经元特异性细胞骨架蛋白，在神经元的结构完整性、电信号传导和突触功能中起着至关重要的作用。在组成神经丝的重链、中链和轻链中，NfL是最可溶的，可以由细胞主动或被动释放，并在包括脑脊液（CSF）在内的生物体中检测到，血浆和血清。

事实证明，NfL以年龄依赖的方式从神经元中不断释放到脑脊液和血液生物流体，与健康个体的衰老相关的释放增加。由于在径向轴突生长期间提供结构支持的关键作用，NfL在大型、髓鞘化轴突中特别高表达，并在轴突损伤时以高水平释放。生物流体中NfL水平升高被认为是神经元更替率的强烈生物标志物，例如由于死亡和退化；因此，NfL已被作为受神经退行性疾病影响的个体的生物标志物进行研究。

在阿尔茨海默氏症患者中观察到生物流体NfL的增加，帕金森病、多系统萎缩-小脑亚型，零星的成人发作共济失调，Friedreich的共济失调，肌萎缩侧索硬化症，多发性硬化症，Charcot-Maire-Tooth病，额颞叶痴呆症和共济失调毛细血管扩张，将NfL确立为神经变性的广泛生物标志物。

此外，越来越多的证据表明三核苷酸重复扩张疾病，特别是多谷氨酰胺（polyQ）疾病中NfL改变。这些神经退行性疾病在牵连的基因上有所不同，但具有由疾病基因中CAG重复的多Q扩张引起的毒性功能蛋白质获得的共同机制。在polyQ疾病中，已经在亨廷顿氏病患者中研究了生物流体NfL和多发性脊髓小脑裂片（SCA），包括SCA1，SCA2，SCA3，SCA6和SCA7。

SCA3，由ATXN3基因中扩展的CAG重复引起，是全球最常见的主要遗传性遗传之一并以小脑变性和进行性共济失调为特征。随着最近SCA3治疗开发的进展，人们对敏感的生物标志物增加兴趣，以了解疾病进展和治疗干预的疗效。特别是，NfL已被证明作为SCA3的生物标志物具有显著价值。SCA3患者的血清、血浆和脑脊液NfL水平明显高于未受影响的对照组。值得注意的是，在临床共济失调出现之前，在罘前阶段的SCA3携带者也显示生物体中的NfL增加。

具体来说，在共济失调发作前10年多，前患者的血清NfL明显高于未受影响的对照组。此外，发现SCA3患者的生物流体NfL水平与疾病进展和严重程度的各种衡量标准相关，包括年龄，CAG重复大小，共济失调评估和评级量表（SARA）和国际合作共济失调评级量表（ICARS）分数，以及受影响大脑区域的体积。

在患者和动物模型中验证拟议的生物标志物对于特定疾病疗效的临床前评估至关重要。因此，在神经退行性疾病的动物模型背景下，还对生物流体NfL水平进行了研究。神经退行性疾病的小鼠模型，包括亨廷顿氏病和SCA3，已被证明表现出与患者相似的NfL变化。虽然已知患者的NfL水平会以年龄依赖的方式变化，但在这项研究之前，在SCA3转基因小鼠模型中，血液中NfL水平与小脑病理学和共济失调样行为异常的分子标志物之间的联系尚未被调查。

YACQ84是SCA3最常用的临床前小鼠模型，因为它表达了全长人类突变体ATXN3基因，该基因具有∼84个三核苷酸的polyQ编码CAG重复，并表现出类似非转速样运动缺陷和类似人类疾病的神经病理学体征。2023年10月4日发表在Disease Models & Mechanisms的研究，试图通过表征YACQ84小鼠在整个疾病进展过程中血液NfL水平的变化，来评估NfL作为疾病进展和小脑病理学的生物标志物在SCA3临床前小鼠模型中的效用。

研究人员使用超敏感单分子阵列（Simoa）来测量YACQ84小鼠疾病进展的血液NfL，这是SCA3的模型，评估与疾病严重程度的关系，包括年龄、CAG重复大小和磁共振光谱。YACQ84小鼠表现出血浆NfL增加，这与共济失调相关的运动缺陷以及血清NfL增加，这与先前确定的神经代谢物异常相关，这是SCA3患者的两种相关疾病措施。我们的发现确定了临床前YACQ84小鼠中NfL增加的进展，进一步支持血液NfL作为外周神经退化生物标志物的效用，并告知SCA3发病机制不同测量的时间表。

YACQ84小鼠的年龄和SCA3基因剂量依赖性血浆NfL增加

治疗目前无法治愈的进行性神经退行性疾病的治疗方法，包括SCA3，最近已发展到临床前和临床试验，导致更直接地验证可用于评估治疗效果的疾病进展生物标志物。然而，首先至关重要的是验证跨越患者和相关临床前模型系统的此类神经退行性生物标志物。因此，研究人员使用了YAQ84小鼠，已知表现出SCA3发病机制的临床相关方面，以调查整个疾病进展过程中的血液NfL变化。

综上所述，YACQ84小鼠广泛反映了SCA3患者血液NfL的一些主要趋势，特别是与非疾病对照组相比，老年纯合子YACQ84转基因小鼠的血液NfL水平增加，这与小脑损伤的神经化学体征相关。研究人员还描述了在整个疾病进展过程中血液NfL的年龄和基因剂量依赖性增加，这与运动障碍的发作相一致。这些发现提供了关于YAQ84小鼠中NfL生物流体变化的信息，验证了这种经常使用的SCA3临床前模型中的神经退行性生物标志物，并表明在未来临床前SCA3试验中使用生物标志物的机会增加。

原文出处

David Mengel, Isabel G. Wellik, Kristen H. Schuster, Sabrina I. Jarrah, Madeleine Wacker, Naila S. Ashraf, Gülin Öz, Matthis Synofzik, Maria do Carmo Costa, Hayley S. McLoughlin; Blood levels of neurofilament light are associated with disease progression in a mouse model of spinocerebellar ataxia type 3. Dis Model Mech 1 September 2023; 16 (9): dmm050144. doi: https://doi.org/10.1242/dmm.050144.