最新Nature Cancer：靶向小胶质细胞可缓解CAR-T免疫效应细胞相关神经毒性综合征

嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法可引起免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。然而，导致ICANS的分子机制目前还尚不清楚。

在本研究中，弗莱堡大学Robert Zeiser和Marco Prinz等人使用小鼠模型和ICANS患者队列研究了小胶质细胞的作用。CD19导向的CAR（CAR19）T细胞在携带B细胞淋巴瘤的小鼠中的转移可引起小胶质细胞活化和神经认知缺陷。CAR19 T细胞转移后，小胶质细胞中的TGFβ活化激酶-1（TAK1）-NF-κB–p38 MAPK通路被激活。使用Cx3cr1^CreER:Tak1^fl/fl小鼠对小胶质细胞的药理学TAK1抑制或遗传性TAK1缺失导致小胶质细胞活化减少和神经认知活性提高。总之，该研究证明了小胶质细胞在ICANS病理生理学中的作用，确定TAK1–NF-κB–p38 MAPK轴是一种致病信号通路，并为在基于CAR19T细胞的癌症免疫疗法后的ICANS预防临床试验中测试TAK1抑制提供了理论依据。相关工作以“Targeting TGFβ-activated kinase-1 activation in microglia reduces CAR T immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome”为题发表在Nature Cancer。

【文章要点】

先前的研究表明，某些细胞因子、血脑屏障破坏和内皮损伤在ICANS的发病机制中发挥作用。细胞因子在ICANS中的作用是合理的，但尚未从机制上得到证实。吞噬细胞髓系细胞可能负责细胞因子的产生。小胶质细胞是存在于中枢神经系统中的吞噬细胞，被定义为内源性实质性中枢神经系统髓系免疫细胞。然而，小胶质细胞在介导CAR19 T细胞诱导的神经毒性中的作用尚不清楚。这主要是由于使用了依赖于小鼠受体和人类CAR T细胞的异种模型。为了克服这一限制，作者建立了一个完全的小鼠CAR T细胞神经毒性模型（B-NHL-bearing mice）（图1）。在这一模型中，B细胞恶性肿瘤、CAR T细胞和受体都是同基因的，这模拟了临床情况，即来自CAR T细胞的细胞因子作用于受体细胞，而来自受体细胞（包括肿瘤细胞）的细胞因子则会作用于CAR T细胞。

图1 转移CAR19 T细胞活化小胶质细胞

在该ICANS模型中，使用磷酸激酶搜索方法、遗传功能丧失研究和基于抑制剂的研究，作者确定TGFβ-活化激酶-1（TAK1）-NF-κB–p38 MAPK通路是降低ICANS严重程度的药理学靶点，同时其不会损害CAR19 T细胞的抗淋巴瘤作用。当通过转运蛋白正电子发射断层扫描（TSPO-PET）进行研究时，患有ICANS的个体在体内表现出小胶质细胞的激活，成像质谱细胞术也揭示了从静息小胶质细胞向激活小胶质细胞转变（图2）。因此，TSPO-PET可能成为未来ICANS的一种有用的诊断方法。

图2 TSPO-PET成像评估ICANS期间的小胶质细胞活化

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-024-00764-7