早期乳腺癌研究进展

　　多项有关早期乳腺癌的最新研究结果在本届大会上揭晓。此外，来自美国匹兹堡大学癌症研究所的戴维森（Davidson）教授就今年早期乳腺癌方面的研究进展进行了精彩、全面的回顾。

　　■进展篇

　　内分泌治疗

　　研究1 ABCSG-12研究纳入1803例激素受体阳性绝经前的早期乳腺癌患者，随机分组：对照组给予戈舍瑞林联合他莫昔芬或阿那曲唑治疗，ZOL组在对照组的基础上辅助唑来膦酸治疗。目前中位随访84个月的结果显示，唑来膦酸改善了患者无病生存（DFS，HR=0.71）和总生存（OS，HR=0.61），对照组局部复发率显著高于ZOL组。对48个月、62个月、76个月和84个月时的数据分析显示，两组间DFS均有显著差异，且随时间延长，HR保持稳定水平。不同肿瘤分期和使用不同内分泌治疗药物对获益无影响。亚组分析显示，年龄≤40岁的患者加用唑来膦酸无显著获益，而＞40岁的患者获益更明显。

　　ZOL组关节痛、骨痛和发热发生率更高。在严重不良事件方面，ZOL组子宫息肉发生率更高，但接受阿那曲唑治疗的患者总体发生率很低。

　　对于接受内分泌治疗的患者，唑来膦酸辅助治疗的疗效已确定，针对骨的治疗可改善骨（髓）微环境，可能影响肿瘤干细胞。

　　现场点评：此前，AZURE研究总的结果为阴性，对于绝经前患者唑来膦酸辅助治疗获益不明显，但绝经后患者获益显著。ABCSG-12研究结果达到了其设计的主要终点和次要终点，但以40岁为界限的亚组分析缺乏理论来源，与生理激素分泌情况不符，需进一步确证。

　　ABCSG-12研究证据水平为Ⅰ级，戈舍瑞林+他莫昔芬或阿那曲唑联合唑来膦酸安全有效，可成为绝经前乳腺癌患者的新标准治疗方案。如果SOFT研究能够证实卵巢功能抑制的作用，该方案将得到更广泛的应用。

　　研究2 ZO-FAST研究比较了来曲唑起始或延迟联合唑来膦酸治疗绝经后激素受体阳性早期乳腺癌的疗效。总疗程为5年，主要终点为治疗后12个月时的骨密度（BMD）。延迟组患者在出现以下任何一种情况时开始唑来膦酸治疗：① BMDT评分＜-2；② 出现临床骨折；③ 36个月时有无症状骨折。

　　5年随访结果显示，在各个时段（第12、24、36、48、60个月）起始联合唑来膦酸组的腰椎和全髋BMD均优于延迟组，且5年DFS率明显改善（91.9%对88.3%），延迟组局部复发和骨转移比例更高。两组OS无显著差异。亚组分析显示，对于绝经超过5年或60岁以上的患者，起始唑来膦酸治疗获益可能更明显。

　　现场点评：ZO-FAST研究显示了唑来膦酸在绝经后乳腺癌患者中的疗效，但研究结果建立在研究设计之外的分析上，因此不足以支持其成为绝经后乳腺癌患者的标准治疗方案，且不能将绝经前患者卵巢功能抑制的研究结果（ABCSG-

　　12）直接推导至绝经后患者。对于绝经后乳腺癌患者的治疗还存在很多问题，如双膦酸盐药物的类型，治疗的方案和疗程，化疗的影响等。后续B-34研究、GAIN研究和S0307研究的结果将提供更多的数据。

　　外科治疗

　　腋窝淋巴结切除是前哨淋巴结转移乳腺癌患者的标准治疗方案，可获得更好的局部控制效果。对于仅有前哨淋巴结阳性或微小前哨淋巴结浸润的患者，腋窝淋巴结切除可能是过度治疗。

　　IBCSG 23-01研究随访57个月的更新结果显示，对于肿瘤≤5 cm、有前哨淋巴结微小转移（≤2 mm）的乳腺切除或保乳手术患者，是否进行腋窝淋巴结切除在DFS率（87.3%对88.4%）和OS率（97.6%对98.0%）方面无差异。该研究和ACOSOG Z0011研究结果一致，这两项研究的结果可能改变早期乳腺癌治疗的临床实践，对于前哨淋巴结微小浸润的乳腺癌患者，可不进行腋窝淋巴结切除，以减少并发症的发生。

　　新辅助治疗

　　GeparTrio研究根据2个周期TAC方案治疗后患者是否有效，采用不同的治疗方案：缓解者接受增加治疗周期的强化治疗，未缓解患者改用无交叉耐药的治疗方案。

　　中位随访62个月的结果显示，接受方案调整的患者（2个周期治疗后缓解和未缓解者）DFS（HR=0.71，P＜0.001）和OS（HR=0.79，P＜0.048）均较传统TAC 6个周期治疗方案显著改善，对短期缓解和未缓解患者的亚组分析同样显示调整方案疗效更优，尤其对于早期未缓解者（HR=0.59）。

　　对于Luminal A、B型乳腺癌，根据疗效调整方案优于根据是否获得病理完全缓解（pCR），而对HER2+和三阴性乳腺癌，根据是否获得pCR调整更适合。

　　靶向治疗

　　一项随机双盲、安慰剂对照研究（TEACH）入组3161例完成新辅助或辅助化疗但未接受过曲妥珠单抗治疗的HER2+早期乳腺癌患者，对拉帕替尼的疗效进行了分析。

　　随访4年结果显示，拉帕替尼治疗仅有改善DFS（HR=0.83）的趋势，但经荧光原位杂交（FISH）检测，剔除390例HER2表达阴性患者后，拉帕替尼治疗后DFS获益显著（HR=0.82，P=0.04）。亚组分析显示，对于激素受体阴性患者，拉帕替尼疗效更好。拉帕替尼组不良反应发生率更高（3~4级不良事件：23%对8%），无治疗相关死亡发生。

　　本报记者 郭志强 发自美国圣安东尼奥

　　■回顾篇

　　从“治已病”到“治未病”

　　·ACOSOG Z0011研究对891例前哨淋巴结阳性的乳腺癌患者中位随访6.3年的结果显示，仅行前哨淋巴结活检患者的5年DFS（P=0.14）和5年OS（P=0.25）并不优于腋清扫组。

　　·ACOSOG Z0010研究显示，对于常规HE染色提示前哨淋巴结阴性的早期乳腺癌患者，进一步行免疫组化（IHC）检测微转移并不能预测其OS，但若对骨髓标本采用IHC检测，阳性患者5年OS率显著低于阴性者（P=0.04）。

　　·EBCTCG研究更新数据表明：无论淋巴结是否阳性，保乳术后联合放疗可降低患者约50%的复发风险，减少约1/6的乳腺癌特异死亡风险；辅助化疗（紫杉类或蒽环类）均可显著改善患者预后。15年的随访结果显示，术后5年他莫昔芬内分泌治疗可持续降低患者复发和死亡风险，且其疗效仅与雌激素受体（ER）相关。

　　·BIG 1-98研究经8.1年的中位随访结果表明，与他莫昔芬相比，来曲唑可降低激素受体阳性患者的复发和死亡风险，而两者序贯治疗较来曲唑单药治疗并未显示出明显的生存优势。

　　·TEAM研究的更新结果表明，他莫昔芬序贯依西美坦组与依西美坦单药组生存并无显著差异（P=0.60）。

　　·IES-031研究随访91个月的最新数据显示，他莫昔芬辅助治疗2~3年后序贯依西美坦治疗较持续他莫昔芬治疗可显著改善绝经后乳腺癌患者预后。

　　·Badwe（巴德卫）等前瞻性比较术前用与不用孕激素对可手术乳腺癌患者生存的影响，经65个月的中位随访发现，孕激素组和对照组5年DFS率和OS率无差异，而在淋巴结阳性患者中，两组5年DFS率（P=0.02）和OS率（P=0.04）差异显著。

　　·BCIRG 006研究发现，与单纯化疗相比，联合曲妥珠单抗可显著改善HER2阳性患者DFS和OS，且耐受性较好。

　　·美国独立数据监察委员会（IDMC）发表声明，在ALTTO研究中，由于拉帕替尼单药组几无可能达到与曲妥珠单抗单药组非劣效性检验的预设标准，因此停止拉帕替尼单药入组。

　　·BCIRG005研究在淋巴结阳性、HER2阴性的乳腺癌患者中比较了AC序贯T及TAC方案间的疗效，结果表明，两方案组的DFS和OS并无明显差异，但TAC方案白细胞及血小板减少更为多见，序贯组则以神经感觉障碍、指甲改变和肌肉疼痛多见。

　　·ABCSG12研究中位随访62个月后发现，唑来膦酸仍可使激素受体阳性的绝经前乳腺癌患者持续生存获益。但值得注意的是，在肥胖患者中，阿那曲唑组无论在DFS（P=0.088）还是OS（P=0.004）方面均劣于他莫昔芬组，而在正常体重患者中则并未发现类似现象。

　　·MAP.3研究35个月中位随访的结果显示，依西美坦可降低65%的乳腺癌发生风险（P=0.002）。因此，依西美坦可有效预防绝经后高危女性乳腺癌的发生，这或许在一定程度上意味着从“治已病”向“治未病”时代转化的新标杆。

　　复旦大学附属肿瘤医院 殷文瑾 陆劲松 发自美国圣安东尼奥

延伸阅读: 圣安东尼奥乳腺癌会议系列报道集:

• 圣安东尼奥乳腺癌会议：精彩实录
• 转化性研究彰显乳腺癌探索新领域
• 早期乳腺癌研究进展
• SABCS：乳腺癌干细胞对抗化疗和放疗的机制被初步揭开
• NEJM：两种HER2抑制剂联用能显著延长乳腺癌生存期
• 双膦酸盐+内分泌治疗减少绝经后早期乳腺癌复发
• 糖尿病与肥胖提高乳腺癌风险
• 乳腺癌保乳术后近距离放疗乳房切除术风险加倍
• 2011圣安东尼奥乳腺癌会议热点预测

有关乳腺癌一些热点研究

• BSGI：乳腺癌术前辅助检查的工具，较MR更优
• Cell cycle：线粒体可能是乳腺癌的致命要害
• Lancet荟萃分析：化疗降低乳腺癌死亡率1/3
• 治疗心衰药物地高辛可抑制乳腺癌扩散
• Lancet：MRI对多数乳腺癌患者几乎无益
• Lancet:宫颈癌与乳腺癌发病现状堪忧
• FDA取消安维汀（贝伐珠单抗）治疗乳腺癌的适应证
• 中国乳腺癌前哨淋巴结活检替代腋清扫术多种新系列研究
• 上海乳腺癌现阶段流行趋势及中国现状小结
• Herceptin 在HER2+乳腺癌的辅助和新辅助治疗
• HER2从转移性乳腺癌到早期辅助的循证和个体化治疗
• NEJM：在HER2阳性乳腺癌中的曲妥珠单抗辅助治疗
• TACE联合全身化疗或延长乳腺癌术后肝转移患者生存期
• 三阴性乳腺癌：循证证据不足 研究道路漫长