Blood:RUNX1竟然在急性淋巴细胞白血病中具有致癌性。
2017-08-09 MedSci MedSci原创
一直以来,认为RUNX1在TLX1/3转化的人类T-ALL细胞系和NOTCHA1 T-ALL小鼠模型中具有肿瘤抑制功能。然而,逆转录病毒插入诱导突变筛查鉴别出RUNX基因在MYC诱导的小鼠白血病模型中与致瘤基因发挥协同作用。
在T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的一个子集中,编码RUNX1转录因子的基因发生突变,RUNX1基因突变与预后不良相关。突变发生在DNA的Runt结合域,被认为是功能丧失性突变,表明RUNX1抑制T细胞转化。一直以来,认为RUNX1在TLX1/3转化的人类T-ALL细胞系和NOTCHA1 T-ALL小鼠模型中具有肿瘤抑制功能。
然而,逆转录病毒插入诱导突变筛查鉴别出RUNX基因在MYC诱导的小鼠白血病模型中与致瘤基因发挥协同作用。
为探究RUNX1在白血病形成过程中的作用,研究人员设计了Tal1/Lmo2/Rosa26-CreERT2Runx1f/f 小鼠,检测经空载和它莫西芬处理后的白血病病理过程。
研究发现敲除Runx1可抑制小鼠体内白血病进展,在人类T-ALL细胞中沉默RUNX基因会触发细胞凋亡。研究证明是一种小分子抑制剂,干扰CBFβ结合RUNX蛋白质,减缓人类T-ALL细胞系的生长。此外,还证明RUNX1缺陷会改变包括MYB和MYC致癌基因在内的TAL1和NOTCH1调控基因的一个关键子集的表达。
本研究提供基因和药理学上的证据,证明RUNX1具有致瘤性,揭示RUNX1可作为治疗T-ALL的新的靶点。
原始出处:
AHyun choi,Anuradha Illendula,et al.RUNX1 is required for oncogenic Myb and Myc enhancer activity in T cell acute lymphoblastic leukemia. Blood.August 08,2017.https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-775536
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