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SATURN 研究解读：阿托伐他汀征战动脉粥样硬化

2012-03-04 MedSci 医师报

SATURN阿托伐他汀瑞舒伐他汀
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专家解读SATURN 研究 征战动脉粥样硬化，阿托伐他汀再添新证   2011 年11 月15 日，美国AHA 年会上，SATURN（采用血管内超声研究冠脉粥样硬化：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的疗效比较）研究结果在最新揭晓的临床研究专场公布，并同期在《新英格兰医学杂志》在线发表。这项头对头、比较大剂量他汀对动脉粥样硬化斑块影响的临床试验为强化他汀治疗、逆转斑块的作用增添了新的有利证据，

专家解读SATURN 研究
征战动脉粥样硬化，阿托伐他汀再添新证
 
2011 年11 月15 日，美国AHA 年会上，SATURN（采用血管内超声研究冠脉粥样硬化：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀的疗效比较）研究结果在最新揭晓的临床研究专场公布，并同期在《新英格兰医学杂志》在线发表。这项头对头、比较大剂量他汀对动脉粥样硬化斑块影响的临床试验为强化他汀治疗、逆转斑块的作用增添了新的有利证据，再次证实动脉粥样硬化斑块的稳定和逆转不是梦。国内知名专家阜外心血管病医院高润霖院士、北京大学第一医院霍勇教授以及中南大学湘雅二院赵水平教授分别就该研究发表了评论。
 
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赵水平：强化降低LDL-C 是抗动脉粥样硬化、逆转斑块之根本
 
SATURN 研究是一项随机、双盲、平行分组的多中心Ⅲ b 期研究，共纳入1389 例经冠脉造影确诊的冠脉疾病患者，采用血管内超声检查（IVUS）比较了FDA 批准的最大剂量瑞舒伐他汀（40 mg/d）和阿托伐他汀（80 mg/d）对有冠脉造影适应证的高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化进展的影响。
 
治疗104 周的结果显示，强化他汀治疗，无论是瑞舒伐他汀40 mg 还是阿托伐他汀80mg 均可使60% 以上患者的斑块逆转。阿托伐他汀80 mg 组和瑞舒伐他汀40 mg 组在主要研究终点斑块体积变化百分比（PAV）方面无统计学差异（-0.99% vs.-1.22%，P=0.17），次要终点标准化的斑块总体积（TAV）上略有差异（-4.42 mm3 vs. -6.39mm3，P=0.01）。
 
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的降低是他汀稳定逆转斑块最主要机制。大量研究已经证实，他汀降低LDL-C 与斑块的进展程度呈负相关。SATURN 研究中，两组LDL-C 水平差异不明显造成主要研究终点PAV 在两组间无差异。研究者在讨论部分也客观地分析到，主要终点未能达到显著的差异，可能是由于两组间LDL-C 的差异不够大。
 
赵水平：SATURN 研究结论是否支持更多升高HDL-C 带来更多斑块逆转？
 
SATURN 研究是一项优效性研究。研究者假设两种他汀降低LDL-C 的作用可能相似，但瑞舒伐他汀在升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平的作用很可能明显优于阿托伐他汀，推测瑞舒伐他汀可能会更好地逆转动脉粥样硬化斑块。但研究结果并未证实研究者的假设：瑞舒伐他汀、阿托伐他汀分别使HDL-C 升高至50.4mg/dl 和48.6mg/dl（P=0.01），但两组间在主要终点PAV 方面无统计学差异。
 
在全身循环中，HDL 是一种异质性的颗粒，其大小、形状、电泳速度、脂质和蛋白质的组成均存在差别。一些亚型的HDL 具有抗炎、促进胆固醇逆转运的作用，而另一些亚型的HDL 逆转运能力差，甚至具有促炎的作用。他汀药物能够升高HDL 的水平，但并不意味着升高的HDL 具有更好的抗动脉粥样硬化功能，目前也无简单有效的方法检测HDL 的功能。所以，尽管流行病学研究显示，基线HDL-C 水平与心血管病患者的颈动脉内中膜厚度（cIMT）进展负相关，但是JUPITER-HDL 亚组分析等多项研究发现，药物升高HDL-C 与斑块逆转或事件的降低并不相关。最新的ESC 血脂异常防治指南也明确指出，HDL-C 不作为干预的靶点。
 
霍勇：SATURN 为阿托伐他汀再添逆转斑块大样本研究证据
 
SATURN 研究在更大样本中再次验证了强化他汀治疗抗动脉粥样硬化的卓越效果。谈到他汀抗动脉粥样硬化，阿托伐他汀（20~80 mg/d）拥有大量研究证据（见表）。常规剂量阿托伐他汀（20 mg/d）就可有效逆转动脉粥样硬化的进程，并且增加斑块的稳定性。
 
ESTABLISH 研究采用连续容积IVUS 评估了早期他汀治疗对接受急诊冠脉造影和经皮冠脉介入治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者斑块容积的影响。结果显示，接受阿托伐他汀20 mg/d 的患者，6 个月后LDL-C 水平显著降低，斑块体积也较对照组显著降低（13.1%±12.8%v s . 8 . 7 % ± 1 4 . 9 % ，P<0.0001）。这表明早期阿托伐他汀治疗可显著降低ACS 患者的斑块体积。另外，值得注意的是，该研究是在日本进行的，其结果对于亚洲人群具有较高的参考价值。
 
ATROCAP 研究则评估阿托伐他汀20 mg 对双侧颈动脉狭窄患者颈动脉斑块的影响。结果表明，阿托伐他汀可以减少颈动脉斑块的组织因子，降低颈动脉斑块的炎症反应，以稳定斑块，从而减少血管事件。
 
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高润霖：替代终点临床价值有待进一步确定，临床终点证据最终指导临床实践
 
 
IVUS 可用于准确并重复获取冠脉内动脉粥样硬化斑块的连续检测结果。在临床试验中采用IVUS 可以检查冠脉疾病过程中抗动脉粥样硬化治疗的效果，可帮助医生理解疾病的生物学以及治疗方法的生物效应，有一定的价值。
 
但IVUS 检测结果仍然是一个替代终点，华盛顿大学的Thomas R. Fleming 等指出，替代终点有时并不能预测某种治疗干预的真正临床疗效。研究中观察的数个斑块不能代表全身动脉粥样硬化的整体情况，心血管事件的发生并不完全取决于斑块的大小，导致急性冠脉综合征发生的斑块往往也不是体积最大的斑块。
 
Thomas R. Fleming 等在其分析中进一步指出，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。因此，斑块终点用于临床研究可提供有价值信息，但指导临床还需慎重对待。必须将其转化为医生和患者共同关心的临床结果，从而指导临床实践。
 
在临床终点方面，阿托伐他汀具有最多的循证证据。其中A S C O T 、C A R D S 、TNT、IDEAL、PROVE IT 和SPARCL 等六项临床终点研究影响了NCEP ATP III 指南、ADA（2007 年）、NKF（2007 年）和AHA/ASA（2006 年）指南的制定与更新。
 
背景链接
 
AstraZeneca's Crestor fails to show significant benefit over Pfizer's Lipitor: study
 
9 月2 日， F i r s t W o r d Pharmaceutical News 报道了SATURN 研究Ⅲ b 期试验的重要研究结果：瑞舒伐他汀较阿托伐他汀并没有明显的临床获益。此消息一经宣布便导致AstraZeneca 公司股价下跌4％。此结果为阿托伐他汀应用提供了又一有利的临床证据。（详情请见：First Word Pharmaceutical News：http://www.firstwordpharma.com/node/903510）
 
Maximum doses of Rosuvastatin and Atorvastatin equally regress atherosclerosis
 
11 月15 日，Heartwire 网站发布SATURN 研究结果及评论。研究者Nicholls 教授表示，两种药物的冠脉粥样硬化的逆转程度是惊人的，是目前临床试验中观察到程度最大的。他分析到，采用IVUS 评估PAV 时，68.5% 瑞舒伐他汀治疗患者和63.2 阿托伐他汀治疗患者逆转达到了一定程度。对于TAV 终点，71.3% 瑞舒伐他汀和64.7%阿托伐他汀治疗的患者达到了逆转。治疗后LDL-C 水平和疾病进展之间存在明确关系。（详情请见：http://www.theheart.org/article/1310811.do）
 
 
We still always need the clinical outcome studies
 
杜克临床研究所Robert A.Harrington 接受媒体采访时表示：SATURN 研究将IVUS 检测指标和AS 负荷称为替代终点很有科学价值，帮助我们理解疾病的生物学及治疗方法的生物效应，必须将其转化为医生和患者共同关心的临床结果：能否避免心脏病、住院等不良事件的发生等，我们仍需要临床终点研究。（详情请见：http://www.icirculation.com/article/article_detail.aspx?id=23308）
 
注：SFDA 批准在中国使用最大剂量：阿托伐他汀为80 mg/d, 瑞舒伐他汀为20 mg/d。
 
——引自《医师报》
 

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