Nature Aging：复旦大学金俊等揭秘炎症衰老

65岁以上老年人群通常表现出免疫衰老（immune aging）的特征：对感染性疾病易感，对疫苗响应差。T细胞衰老 (T cell aging) 是免疫衰老的核心，干预T细胞衰老不仅能延缓免疫衰老而且能降低老年相关疾病的发生发展，最终达到健康增龄的目的。T细胞衰老最主要两个表型为免疫缺陷 (immunodeficiency) 和炎症衰老 (inflammaging)。炎症衰老是一种在无明显感染条件下存在的一种能导致广泛组织功能障碍、虚弱和过早死亡的低度全身性炎症状态，也叫“无菌炎症”。炎症衰老的个体在急性感染后比年轻个体更能引起过度炎症反应造成身体危害；比如，新冠病毒原始毒株感染在老年人体中更能诱发炎症风暴，导致重症甚至死亡。然而，到目前为止，关于炎症衰老的发生机制还知之甚少。

2023年4月17日，复旦大学金俊研究员团队和梅奥医学中心（Mayo Clinic）Jorg Goronzy教授团队在Nature Aging 杂志上合作发表了一篇题为“CISH impairs lysosomal function in activated T cells resulting in mitochondrial DNA release and inflammaging”的论文，该研究指出老年人激活的T细胞由于溶酶体功能缺陷导致其不能有效降解坏死的线粒体而是采取一种胞吐的方式往细胞外释放坏死的线粒体以及线粒体DNA从而导致炎症衰老。

过去的研究表明T 细胞造成炎症的效应分子中，大多数是细胞因子。该论文意外发现老年人的 T 细胞在激活以后能通过大量释放线粒体DNA 介导强烈的炎症反应，表明线粒体DNA 是 T 细胞介导炎症衰老的一种效应分子。进一步研究发现其线粒体DNA 的胞外释放跟溶酶体功能的缺陷相关：溶酶体功能下降阻止了上游自噬体和晚期内吞体的清除，导致其细胞内积聚并融合形成 amphisomes，其随后与细胞膜融合并向细胞外释放其内容物包括线粒体DNA。

CISH 的过表达是导致老年人T细胞溶酶体功能下降的一个重要原因，它通过促进 ATP6V1A 的蛋白酶体降解导致溶酶体酸化能力减弱从而抑制溶酶体降解功能。在小鼠感染和免疫模型中，抗原特异性 T 细胞中的 CISH 沉默降低了血清线粒体DNA 和炎性细胞因子的水平，但同时提高了病毒清除率和抗体产生。总之，下调 T 细胞反应中的 CISH 表达是一种很有潜力的策略来用于增强溶酶体功能、缓解老年人的炎症衰老表型并最终提升免疫力。

原始出处：

Jin， J.， Mu， Y.， Zhang， H. et al. CISH impairs lysosomal function in activated T cells resulting in mitochondrial DNA release and inflammaging. Nat Aging (2023). https：//doi.org/10.1038/s43587-023-00399-w.