JCO：肿瘤病例研讨：套细胞淋巴瘤的一线治疗

套细胞淋巴瘤 (MCL) 的一线治疗选择较多，使得治疗选择成为临床医生面临的挑战之一。《Journal of Clinical Oncology》杂志近期发表了一篇肿瘤病例研讨，在MCL病例介绍后描述了当前诊断和治疗的挑战，回顾了相关文献（前瞻性2期和3期临床试验以及真实世界研究），并总结了作者建议的MCL一线治疗策略。作者认为在某些情况下，真实世界证据与前瞻性临床试验的数据可能不一致，例如关于BR诱导后利妥昔单抗维持治疗的作用。作者将这些重要的新真实世界数据置于不断变化的治疗格局的背景下，希望有助于临床医生选择 MCL 患者的一线治疗。

病情介绍

患者为73岁女性患者，仅有高血压病史，因左下腹疼痛就医。腹部和骨盆CT扫描示左髂、腹股沟和股骨淋巴结肿大，患者主诉疲乏和间歇性盗汗数周。股淋巴结病切除淋巴结活检示肿瘤性淋巴浸润，免疫组化检测肿瘤细胞CD20、cyclin D1、SOX-11阳性，Ki-67 染色示增殖率70%，流式CD5、CD19、CD20 阳性、CD10阴性κ轻链限制性细胞群，FISH证实存在 (11；14) 易位；全血细胞计数、分类计数和综合代谢检查无明显异常，乳酸脱氢酶正常范围。诊断为套细胞淋巴瘤 (MCL)。

行18F-FDG PET/CT 扫描分期，示右腋窝、左髂和左腹股沟/股骨区域 18F-FDG 高摄取淋巴结肿大（图1）。骨髓活检示 MCL 累及水平较低 (10%)，分为IV-B 期，MIPI评估为中危。考虑到增殖指数，MIPI-c 评分为高/中危。由于持续间歇性下腹痛、盗汗和疲乏，患者接受6个周期苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，复查18F-FDG PET/CT（图1）和骨髓活检证实患者达到完全缓解，随后转诊讨论缓解后的治疗选择。

诊断和治疗的挑战

目前如果有适当的诊断组织，基于典型的组织病理学、免疫组织化学（CD51、CD201、细胞周期蛋白D11、CD102和CD232）和细胞遗传学（存在t(11；14)(q13；q32)）的组合，MCL的诊断通常相对简单。

根据经验证的诊断标准，回顾性研究显示 MCL 的中位OS在3-5年之间，从而为一系列前瞻性研究建立了结局基准。全球不同学者同时开发了多种一线治疗方案，将MCL的中位生存期延长至>10年，但也带来了一线治疗方案混乱的现实。这使治疗肿瘤学家有多个选择。首先，患者是否需要治疗？无症状的低容量患者常可给予观察。其次，如果需要治疗，选择哪种诱导方案？第三，患者是否应该接受自体造血细胞移植 (auto-HCT) 巩固治疗？第四，患者是否应该接受利妥昔单抗维持治疗 (rituximab maintenance，RM)？

首先，MCL 是一种高度异质性的疾病，导致其决策进一步复杂化。疾病的一端是 MCL 的惰性形式，可能数年不需要治疗；而另一方面，具有母细胞样组织学和/或高危分子学特征（如 TP53 突变）的 MCL 则具有非常侵袭性的临床病程。其次，MCL有大量预后因素，包括 MIPI 评分、增殖指数、复杂核型、基因表达谱、KMT2D突变、其他分子畸变和微小残留病 (MRD)等，但他们很少在特定治疗的选择中证明有用。最后，MCL患者在年龄和合并症方面存在很大差异，对治疗选择有显著影响。

相关文献汇总

诱导方案的选择

MCL的一线治疗有许多诱导治疗方案可选（表1），并分为强化（含大剂量阿糖胞苷 [araC] 和/或auto-HCT）和非强化方案。

强化诱导方案

MD安德森小组发表了在 MCL 中使用 R-HCVAD/R-MA 强化诱导方案的结局，本研究从1999年至2002年入组了97例患者，中位无失败生存期为4.8年；但该方案的毒性相当大，5.2%的患者死于急性毒性，另有6.2%随后发生AML或MDS。王鲁华教授等近期发表了在 R-HCVAD/R-MA 中添加伊布替尼的Window-1研究结果，131例≤60岁患者接受伊布替尼+利妥昔单抗治疗长达12个周期直至达到最大缓解，然后继续接受 R-HCVAD/R-MA 治疗4-8个周期，结果3年PFS率为79%。

CALGB/ALLIANCE 工作组在59909研究的78例患者中评估了甲氨蝶呤强化的 RCHOP 样方案，随后给予依托泊苷/araC和auto-HCT，结果移植患者的中位 PFS 为5年。他们的随访50403研究在59909平台上加入硼替佐米巩固或维持，结果移植患者的中位 PFS 为8.5年。

Nordic MCL2 方案（R-maxiCHO交替与 R-araC ，随后进行 auto-HCT 巩固治疗）的6年 PFS 为66%，急性和长期毒性均低于R-HCVAD/R-MA。完成 auto-HCT 的患者中位 PFS 达11年。欧洲 MCL 网比较了 RCHOP 交替 RDHAP 和RCHOP，且所有患者拟行auto-HCT，结果RCHOP/RDHAP 组的中位至治疗失败时间（9.1年VS 3.9年）更优，但代价是血液学和肾毒性显著更高。SWOG在S1106 随机研究中比较了简化 R-HCVAD/R-MA 与BR诱导，且所有患者均拟行autoHCT；两组5年PFS均优秀(62%-66%)，但由于 R-HCVAD/R-MA 组干细胞采集失败率增加导致研究提前关闭。一项 BR交替R-araC治疗的研究显示，88例适合移植的患者3年 PFS 非常好（83%）。

MCL中特别困难的情况是 TP53 突变，这些患者的预后特别差，即使在包括auto-HCT在内的强化诱导治疗中也是如此。尽管尚未建立成功的替代一线策略，但有研究表明异基因 HCT 可能克服TP53 突变的不良预后。在已发表的关于 CD19 CAR T 细胞治疗 MCL 的最大研究中，已知仅6例患者存在 TP53 突变，截至2022年6月发表时，这6例患者中的2例仍处于缓解状态。强烈鼓励在新型一线治疗方法的临床试验中入组TP53 突变患者，并考虑早期应用异基因HCT。

非强化诱导方案

非强化诱导治疗方案也有多种治疗方案。欧洲 MCL 网比较了 R-FC 与R-CHOP方案，虽然起初R-FC 预期为优效组，但实际上疗效并不优效：由于毒性死亡增加，生存期实际上较差。StiL 研究比较了 BR 与R-CHOP，BR显示出优越的疗效和较小的毒性。BRIGHT研究是一项比较 BR 与R-CHOP（或R-CVP）的3期非劣效性试验，结果BR 具有非劣效性，神经病变、脱发和中性粒细胞减少更少，但淋巴细胞减少更多；在研究的74例 MCL 患者中，BR组的5年 PFS 更优。一项研究将VR-CAP（RCHOP中硼替佐米取代长春新碱）与 RCHOP 进行比较，结果VR-CAP 的中位PFS优于RCHOP（25个月vs.14个月）。ECOG-ACRIN一项比较 BR 与BR+硼替佐米诱导的研究中，加用硼替佐米未改善5年PFS（两组均为64%），但 BR+硼替佐米组性粒细胞减少和周围神经病变增加。在利妥昔单抗联合来那度胺的2期研究中5年 PFS 为64%，尽管通常耐受良好，但本研究中的治疗仍未明确。

一项意大利2期研究的RBAC500方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀和低剂量araC）显示出高度活性，3年 PFS 为76%。Till 等评估了 RCHOP +硼替佐米，结果CR 率为45%，5年 PFS 为28%。E1405 研究在改良的 R-HCVAD(VcR-CVAD) 基础上加用硼替佐米治疗75例患者，结果CR率达到68%，4年 PFS 为46%。最近发表的 SHINE 研究中，老年 MCL 患者在BR 基础上加入伊布替尼，结果中位 PFS 显著改善（81个月vs.53个月），有利于BR +伊布替尼组；但也发现毒性有所增加，且即使随访7年OS仍无获益。

尽管罕见，但诊断时为局部病变的患者也可通过低强度诱导（如受累部位放疗）或非强化免疫化疗诱导（伴或不伴受累部位放疗）获得较佳结局。

重要的是要记住，部分MCL 患者可在不治疗的情况下进行初步观察。如果患者为非大包块淋巴结肿大、无血细胞减少和无淋巴瘤导致的症状则适合延迟治疗。对于部分患者，诱导治疗可安全推迟数年。

诱导治疗的最新趋势

近年来在美国有一个方案转变的趋势，那就是年龄<65岁患者避免 R-HCVAD/R-MA 和倾向于北欧MCL2（R-CHOP交替R-araC，后auto-HCT）和欧洲 MCL 网（R-CHOP交替R-DHAP，后auto-HCT）方案，同时>65岁患者中也出现了从 RCHOP 向 BR 转变的趋势。在最近的一项分析中，49%的>65岁患者在2010-2015期间接受了BR。然而社区肿瘤学家和淋巴瘤专家的实践仍存在广泛差异。

移植还是不移植？

临床研究数据：在选择诱导方案后，临床医生面临的下一个决定是患者是否会从 auto-HCT 中获益，这个问题已经挑战了临床医生多年。一方面，多项前瞻性研究显示接受强化诱导（包括auto-HCT）的 MCL 患者的结局极佳，中位 PFS 在8-11年；但这些研究中的所有患者均计划接受auto-HCT，因此尚不清楚 auto-HCT 组分对这些研究有利结局的贡献程度。此外患者选择也是此类研究结局极佳的因素，因为仅入组了年轻、适合移植的 MCL 患者。

一项随机前瞻性研究比较了auto-HCT 巩固治疗与非移植方案，患者接受 CHOP 诱导后随机分配接受全身照射预处理+auto-HCT 对比干扰素维持治疗。随后对研究进行了修订，以允许 R-CHOP 诱导。本研究原始报道显示 auto-HCT 有PFS 获益，但无 OS 获益；长期随访报告中PFS获益持续存在，也出现 OS 获益。但在亚组分析发现PFS和 OS 获益仅见于接受 CHOP 诱导的患者，而未见于接受 R-CHOP 诱导的患者，表明 auto-HCT 的获益可能取决于 auto-HCT 之前诱导方案的疗效。除了利妥昔单抗在诱导治疗中的可变不同外，由于未纳入大剂量araC、在 auto-HCT 预处理中使用全身照射和在对照组中使用干扰素维持，导致本研究在当今患者中的应用受到限制。

关于使用现代 MCL 诱导方案并随机分配接受 auto-HCT 与非移植方案，目前尚无已发表研究，仅有两项进行中的大型前瞻性研究。ECOG-ACRIN 4151(EA4151) 允许任何诱导，然后MRD阴性 CR 的患者随机分配接受auto-HCT，随后利妥昔单抗维持治疗（RM）3年，对比仅接受3年RM；其基本概念是auto-HCT 可能不会使已经处于深度缓解（MRD阴性）的患者获益。TRIANGLE研究完是一项包含870例患者的研究，分为三臂：(1)RCHOP/RDHAP诱导后行autoHCT，随后3年RM；(2) 与 A 组相似，但在诱导治疗和维持治疗的前2年添加伊布替尼；(3) 与 B 组相似，但剔除autoHCT。本研究不包括MRD，但旨在说明在诱导和维持治疗中纳入伊布替尼是否可以弥补剔除auto-HCT的疗效损失。

真实世界数据：除了上文总结的研究数据以及表1的研究，真实世界回顾性研究在选择 MCL 一线治疗时也可能有价值。北欧淋巴瘤组报告1389例淋巴瘤患者接受 auto-HCT 作为一线治疗一部分的患者的生存期改善，校正利妥昔单抗、年龄和 MIPI 评分后，多变量分析显示该生存获益持续存在。然而移植与无移植登记研究存在选择偏倚，因为选择移植的患者可能因多变量模型中纳入的因素以外的因素而注定生存期更长。Gerson 等在一项1029名患者的回顾性研究中尝试尽可能减少这种偏倚。这些患者适合移植且其中64%的患者实际接受了auto-HCT，结果在未校正的分析中PFS和 OS 均改善，有利于auto-HCT。在多变量分析和倾向评分加权分析中，PFS获益持续存在而OS获益失去统计学显著性，表明在未校正分析中一定程度的选择偏倚可能仍有助于 OS 获益。

Martin 等在一项真实世界研究中使用 Flatiron 数据库研究了3614例接受一线治疗的 MCL 患者，并使用994例患者的单独数据集验证了该结果。作者比较了接受 auto-HCT 与未接受 auto-HCT 但适合移植的患者，结果接受 auto-HCT 的患者中位至下次治疗 (TTNT) 时间为5年，而未接受 auto-HCT 的患者为4年（P= 0.10），且OS 也相似（88个月vs.84个月，P= 0.40）。尽管这些结果具有一定启发，但结果与瑞典/丹麦登记研究不一致；此外患者结局似乎劣于Gerson等报道（中位 PFS 为6.2年）和多项前瞻性研究（中位 PFS 为8-11年）（这些研究中auto-HCT 是 MCL 一线治疗的一部分）。

维持治疗

几项随机研究评价了 MCL 一线治疗后的利妥昔单抗维持治疗（表2）。

一项研究在 R-FCM 方案中加入RM，结果发现在 MCL 患者中加入RM，2年 PFS 可从9%改善至45%。尽管这证实了 RM 在 MCL 一线治疗后可能有益，但后续研究发现 RM 与其他诱导方案配对的结果更好。

前文比较 R-FC 与R-CHOP的欧洲 MCL 网研究进行了第二次随机分配，干扰素α维持治疗或RM直至疾病进展，结果在 R-CHOP 组观察到显著的 PFS 和 OS 获益，支持无限期RM。然后许多临床医生外推这些数据并开始在所有基于利妥昔单抗诱导治疗方案后给予RM。但2016年MAINTAIN 研究呈现后情况变得混乱，研究中120例患者接受 BR 治疗，然后随机分配接受观察或2年RM，结果PFS 和 OS 的改善均不利于RM；本试验的最终结果尚未发表。LyMa研究评估了 auto-HCT 后3年 RM 的影响，结果与观察相比RM具有显著的 PFS 和 OS 获益。Alliance 50403研究测试了两种不同的移植后硼替佐米策略（加入CALGB 59909 的骨架），该研究中没有观察组，但与使用相同诱导和移植方法的 CALGB 59909 相比观察到 PFS 和 OS 改善；该比较表明移植后硼替佐米获益，但移植后硼替佐米观察到显著的血液学毒性和神经病变，导致硼替佐米成为比利妥昔单抗吸引力还差的维持治疗选择。

鉴于随机临床研究的结果矛盾（RCHOP或 auto-HCT 后 RM 有OS 获益，但 BR 后无获益），Martin等的新数据是对文献的非常有帮助的补充，特别是关于 BR 后是否 RM 的问题。他们的数据证实了既往试验的结果，既BR优于RCHOP，RCHOP后 RM 也有TTNT 和 OS 获益；但与MAINTAIN 研究相反，Martin等发现 RM 实际上与 TTNT 和 OS 改善相关。这些不一致的结果有许多可能的解释，包括 Martin 等的数据集更大和更近期，以及实践中接受治疗的患者与前瞻性临床研究中接受治疗的患特征差异。

建议的治疗策略

临床医生必须做出三个主要决定：使用哪种诱导方案，是否auto-HCT，以及是否RM？

在考虑各种治疗方案时，疗效是主要因素，但大多数 MCL 患者年龄大于65岁，由于通常治疗MCL不以治愈为目的，因此也必须认真考虑潜在毒性和对生活质量的影响。例如苯达莫司汀给药后，通常会发生重度 CD4 淋巴细胞减少并可持续1-3年，因此 BR 后再行 RM 时B-NHL 患者可能伴明显的机会性感染，甚至在 RM 期发生感染性死亡。此外MCL患者对新冠肺炎疫苗应答差，也是新冠肺炎的高危死亡因素。

诱导治疗的选择

图2概述了作者推荐的 MCL 一线治疗方案。

对于年轻、fit的患者（年龄小于65-70岁），作者使用北欧 MCL2 诱导方案，首选该方案是因为它避免了顺铂（在欧洲 MCL 网络 RCHOP/RDHAP 研究10中，43%的患者观察到1-2级肾毒性），并且可以门诊给药。BR/R-araC 是另一个极好的选择，但长期随访较少。对于 TP53 突变患者，强烈推荐考虑试验性诱导治疗选择，否则就考虑强化和非强化治疗选择，并早期考虑异基因HCT。对于老年患者多倾向于使用 BR 或R2。在新冠肺炎大流行期间，作者使用R2更多，因为与 BR 相比该方案具有相当的活性、持久应答和预期较低的重度 CD4 淋巴细胞减少。

是否移植

尽管在 MCL 现代一线治疗后，auto-HCT作为巩固治疗是否增加获益的问题仍未得到解答，但在许多学术中心（包括作者），为无重大合并症且体能状态良好的年轻患者（年龄小于65-70岁）首次缓解的后提供 auto-HCT 仍然是常见做法。

维持治疗

维持治疗方面，作者建议接受 auto-HCT 的患者接受3年的RM（基于LyMa研究结果），对于未接受 auto-HCT 的患者，如果他们接受了R-CHOP，则建议接受至少2年的RM（基于 EuropeanMCL 网研究）。对于接受 R2 治疗的患者，两种药物的治疗时间均未明确。对于接受 BR 诱导治疗的老年患者，由于 StiL MAINTAIN 研究中缺乏获益且出于对维持治疗期间机会性感染的担忧，通常不建议使用RM。但Martin等的数据将使作者开始倾向于在 BR 后纳入RM，此时警惕监测和预防感染是必不可少的。

病例

回到文前的病例，考虑到患者年龄（74岁）和 PET 阴性缓解，CD4计数为60/mL，作者建议省略RM。完成 BR 后1年患者继续缓解，但其 CD4 绝对计数仍降低至114/mL。完成 BR 后2年发现低水平放射学复发，CD4绝对计数为150/mL。然后观察数月，但最终出现淋巴结增大加重、疲乏和轻度贫血。患者入组一种新型BTK抑制剂的临床试验，早期缓解其耐受良好。患者现在77岁且已停药。

参考文献

Timothy S Fenske.Frontline Therapy in Mantle Cell Lymphoma: When Clinical Trial and Real-World Data Collide.J Clin Oncol . 2022 Sep 28;JCO2201661. doi: 10.1200/JCO.22.01661.

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