柳叶刀重磅：基因检测终于将放疗也带入了精准医疗时代，振奋人心

癌症治疗目前正在逐渐进入一个“精准”的时代，基因检测、免疫治疗的研究层出不穷。但是精准治疗的概念却很少体现在传统的治疗手段比如说放疗上，我们对放疗的印象总是“无差别攻击”，认为放疗“弊大于利”的人也不在少数。

但其实早在2004年，来自瑞士的Jacques Bernier博士和他的同事在《自然癌症综述》（《Nature Review Cancer》）杂志上发表文章，他们认为“放射肿瘤学的发展现在正处在一个转折点上，我们需要改善技术，用分子生物学和遗传学的眼光来看待，更准确地去‘瞄准目标’。”[1]

Jacques Bernier博士

十几年后的今天，一群来自莫菲特癌症中心（Moffitt Cancer Center）的科学家在《柳叶刀 肿瘤学》杂志上发表了研究，他们开发了一种新的基因组学模型，可以让放疗也变得“个性化”[2]。

在前期，研究的通讯作者Javier F. Torres-Roca博士带领一组研究人员开发了一个基于基因的放射敏感度指数（RSI），首先要对10个特殊基因（AR，c-Jun， STAT1，PKC-beta，RelA，cABL，SUMO1，PAK2，HDAC1，和IRF1）的表达水平进行检测，然后通过数学公式得到一个值，代表肿瘤对放疗的敏感度。

Javier F. Torres-Roca博士

研究人员在直肠癌、食道癌、乳腺癌、头颈癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌和转移性结直肠癌患者体内进行了验证。他们发现，果然RSI高的患者放疗效果明显较好。因此，研究人员确定，他们下一步的工作就是用这个结果再推导出可以量化“放射治疗效果”的模型。

研究人员利用RSI值、线性二次数学模型以及标准放疗剂量和样本中每个患者接受放疗的时间和剂量推导出了以基因组为基础的放疗剂量调整模型（A genome-based model for adjusting radiotherapy dose，GARD），它可以预测放射疗法的疗效，并指导放射剂量以匹配个体的肿瘤放射敏感性。GARD的值越高，放疗的疗效则越好。

他们从TCC样本库（Total Cancer Care protocol）中调用了来自20个肿瘤位点的8271个临床样本，TCC样本库是从2006年开始收录在各个机构接受治疗的每名癌症患者的肿瘤样本和临床治疗的各种数据，除了莫菲特癌症中心，还有17家机构共同参与。他们利用这些数据计算出了每个患者的GARD值，发现它们分布在1.66-172.4之间，这个范围是非常广泛的。

莫菲特癌症中心

8271个样本中，接受的放疗剂量分别为45Gy（2517人），60Gy（4877人）和70Gy及以上（877人）。根据这个剂量由低到高的人数和比例，研究人员将GARD值也分为了三个相应的“档次”，低档为0-30.40；中档为30.41-89.40；高档为89.41-100（GARD值超过100的有9人，归类在高档）。

但是他们发现，这两组“分档”并没有完全的对应起来，数据显示，在放射剂量为45的小组里，患者的GARD值从3.03-56.34；剂量为60的小组里，GARD值为1.66-122.38,；在剂量为70的小组里，GARD值从9.73-172.4。这个结果提醒我们，放疗的效果是因人而异的，高的剂量不代表好的疗效，“中庸”的剂量或许对人体伤害小，但也不一定能带来好的治疗效果，成为最优选择。

图左下角标注为不同颜色代表的不同放疗剂量，A图中我们可以看到GARD值从低到高的彩色条带中，不同剂量的分布不是界限分明的，剂量与GARD值并不完全呈正比；B、C、D图分别为低中高GARD值中不同剂量的比例

而且不同类型癌症的GARD值范围也是不同的，例如，神经胶质瘤是很抗辐射的一类肿瘤，它占据了最低的GARD值，而宫颈癌和头颈癌则对放疗敏感度很高，相应的GARD值也很高。所以这也说明了，单纯使用RSI指数不能完整地代表治疗效果，我们需要结合肿瘤类型和基因检测的手段，也就是使用GARD指数，才能确定合适患者个人的放疗剂量。

期间，研究人员利用5个来自不同机构的临床肿瘤队列（Erasmus乳腺癌队列，263人；Karolinska 乳腺癌队列，77人；莫菲特肺癌队列，60人；莫菲特胰腺癌队列，40人和癌症基因图谱（The Cancer Genome Atlas，TGCA）胶质母细胞瘤队列，98人）的数据对GARD模型进行了验证，通过多变量Cox模型的分析，他们确定GARD值与临床结果是独立相关的，GARD模型可以用来作为对放疗效果的预测。

他们还对五组数据中的一组，来自Erasmus的263名乳腺癌患者进行了放疗后的追踪，统计了他们5年无转移生存期的情况。在这部分患者中，GARD值大于等于38.9的属于高GARD值人群，小于的属于低GARD值人群，追踪结果说明，高GARD值人群的放疗效果的确更好，同样的时间内，患者的存活率相对较高。

Erasmus乳腺癌患者5年无转移生存期对比图（绿色为高GARD值患者，紫色为低GARD值患者）

Torres-Roca博士说，“我们在研究中看到，即使是同一种癌症，不同的患者的GARD值也是有很大差异的，这告诉我们，他们对放疗的敏感度存在差异，这表明了我们过去的放射疗法是有很大的改进空间和个性化空间的。”

对于这个研究成果，莫菲特癌症中心放射肿瘤学部门的主任Louis B. Harrison给予了很高的评价。他认为，GARD模型是首次将基因检测与放疗剂量联系在一起，为研究人员和医生提供了一种安全可行的方法将放射肿瘤学“变得精准”。

今年的早些时候，就有研究人员将化疗与基因检测相结合（究竟要不要化疗？基因检测正在悄然改变癌症诊疗流程丨奇点实力派）。现在，“癌症传统治疗两大巨头”的另外一个，放疗，也开始借助基因检测来改变自己了。我们可以预见到，未来在癌症的治疗中，我们或许可以先通过基因检测来预测治疗方案的成效如何，再从中选择疗效好、伤害小的方案，更好地实现癌症治疗的“个性化”。

一个小小的ps：GARD模型的构建和验证涉及复杂的统计学算法，以及需要应用到一些分析软件，如果有特别感兴趣，想了解具体怎样推导，如何计算的朋友，可以搜索下面的参考文献[2]，阅读原文。

参考文献：

[1] Bernier J, Hall EJ, Giaccia A. Radiation oncology: a century of achievements. Nat Rev Cancer 2004; 4: 737–47.

[2] Scott J G, Berglund A, Schell M J, et al. A genome-based model for adjusting radiotherapy dose (GARD): a retrospective, cohort-based study[J]. Lancet Oncol, 2015: 30648-9.