Science：重磅！揭示免疫系统如何让不好抗体变成它的秘密武器
2018-04-16 佚名 “细胞”微信号
免疫系统中的“不好抗体（bad antibodies， 即自身反应性抗体）”能够伤害身体，因此它们的产生通常会受到抑制。然而，在一项新的研究中，来自澳大利亚和英国的研究人员在小鼠中发现免疫系统的不好抗体也是它的秘密武器。他们在世界上首次描述了免疫系统中的不好抗体群体如何能够对入侵的微生物提供至关重要的抵抗。相关研究结果发表在2018年4月13日的Science期刊上，论文标题为“Germinal
免疫系统中的“不好抗体（bad antibodies， 即自身反应性抗体）”能够伤害身体，因此它们的产生通常会受到抑制。然而，在一项新的研究中，来自澳大利亚和英国的研究人员在小鼠中发现免疫系统的不好抗体也是它的秘密武器。他们在世界上首次描述了免疫系统中的不好抗体群体如何能够对入侵的微生物提供至关重要的抵抗。相关研究结果发表在2018年4月13日的Science期刊上，论文标题为“Germinal center antibody mutation trajectories are determined by rapid self/foreign discrimination”。论文通信作者为澳大利亚加文医学研究所的Chris Goodnow教授和Daniel Christ教授。
已知这些不好抗体对身体自身的组织作出反应，从而能够导致自身免疫疾病。由于这个原因，人们一度认为它们会被免疫系统抛弃掉，或者它们在长期内是没有活性的。然而，这些新的发现首次证实当身体遭受其他抗体不能够处理的疾病威胁时，不好抗体经历一种快速的“救赎（redemption）”过程。结果就是这些“经过救赎的”抗体不再威胁身体，反而变成抵抗疾病（特别是通过伪装自我使得看起来像是正常的身体组织从而躲避免疫系统检测的疾病）的强大武器。
Goodnow说，“这些新发现将从根本上改变我们对免疫系统如何保护我们的看法。我们曾经认为有害的抗体会被身体抛弃掉---就像桶里的一些坏苹果那样，没有人想到身体能够让不好抗体变成有益的抗体。根据这些新发现，我们如今知道当涉及抵抗入侵的微生物时，每种不好抗体都是比较宝贵的，而且这种新的理解意味着不好抗体是用于开发针对HIV和在体内秘密产生的其他疾病的疫苗的珍贵资源。”
执行免疫系统中的最为艰巨的任务
这项新研究似乎解决了一个令科学家困惑长达数十年的未解之谜：免疫系统如何攻击看起来与身体自身分子几乎相同的入侵微生物，同时又不会攻击身体自身？
免疫系统很难识别弯曲杆菌和HIV病毒等微生物，这是因为它们已经过进化看起来与身体自身分子几乎相同；它们是“披着羊皮的狼”。这使得免疫系统很难攻击它们，因为它系统性地避免使用能够攻击“自我”的抗体。
为了理解免疫系统如何识别这些“披着羊皮的狼”，这些研究人员着重关注对血液中神秘的免疫细胞群体。
不好抗体隐藏在沉默的B细胞内
这些沉默的细胞群体含有上百万个被称作B细胞的免疫细胞群体，其中这些B细胞产生抗体抵抗疾病。不同于其他的B细胞的是，这些B细胞群体给身体带来威胁。这是因为它们能够制造攻击“自我”并导致自身免疫疾病的不好抗体。出于这个原因，它们处于一种长期的沉默状态（即无反应性）。
Goodnow在30年前就已发现了这些沉默的细胞，并且从那以后就一直在努力理解它们的功能。
Goodnow说，“针对这些沉默的细胞，最大的问题在于为何它们存在于那里，并且如此大量地存在着。身体为何保持这些细胞（毕竟正如我们之前认为的那样，它们产生的抗体对健康造成真正的风险），而不会完全摧毁它们？”
这些新发现似乎解答了这个问题：它们证实在这个沉默的细胞群体中，一些被选择出的细胞能够经过重新活化后抵抗入侵者，不过仅当它们产生的不好抗体经过救赎后产生有利的抗体时，才会如此。
论文第一作者、加文医学研究所研究生Deborah Burnett说，“我们证实这些沉默的B细胞发挥着一种至关重要的作用。它们不是无缘无故地‘堵塞’免疫系统，而是提供武器---不好抗体也会提供益处---来击退入侵者，这些入侵者采用的‘披着羊皮的狼’策略是得免疫系统中的其他细胞几乎不可能抵抗它们。”
三次微小的DNA变化将不好抗体变成有益抗体
通过研究加文医学研究所研究员Rob Brink和他的团队开发的一种复杂的临床前小鼠模型，这些研究人员证实当这些沉默的B细胞遇到与身体“自我分子”非常相似的入侵者时，它们能够产生不好抗体。
最为重要的是，在这些细胞发动攻击之前，它们制造的不好抗体首先通过让它们的DNA序列发生微小变化而进行救赎。这就确保每个细胞不再制造攻击“自我”的抗体，而是快速地成为抵抗入侵外来者的有力武器，并且它们的攻击效力增加了5000倍。
值得注意的是，在这种接受测试的小鼠模型中，仅需三次DNA变化就可将来自危险的B细胞产生的不好抗体转化为抵抗疾病的有效武器：第一个变化是阻止不好抗体结合身体中的“自我”分子，另外两个变化是增加它们特异性地结合入侵者的能力。
在原子水平上，外来分子上的凹窝起着重要作用
在澳大利亚同步加速器开展的实验中，这些研究人员展示了这三个DNA变化如何以确定的方式重新排列这些不好抗体的顶端，从而使得它们更好地识别外来分子，并且让它们在识别“自我分子”方面变得更糟。特别地，这些经过救赎的抗体很好地识别存在于外来分子上的但不存在于自身分子表面上的纳米级“凹窝（dimple）”。
Christ说，“这项研究让我们走上了一段令人兴奋的旅程。我们不仅发现了一种新的免疫力，我们还能够确切地证实不好抗体如何能够变成有益抗体。至关重要的是，这些经过救赎的抗体决不是一种退步选择。事实上，我们的发现显示出相反的结果，即通过调整不好抗体产生的抗体甚至能够要比通过也已确定的途径产生的抗体表现得更好。”
有望开发出更好的疫苗
Christ说，“我们的研究结果表明存在一类B细胞---沉默的B细胞，它们可能用于疫苗开发，但是迄今为止它们基本上被我们忽视了。”
Burnett补充道，“我们希望，科学家们将来不会忽视这些沉默的B细胞群体，而是在他们开发疫苗（特别是开发靶向HIV等将它们自己伪装成身体自身分子的入侵者的疫苗）的时候，就应考虑靶向这些细胞。”
原始出处：
Burnett DL，et al.Germinal center antibody mutation trajectories are determined by rapid self/foreign discrimination.Science. 2018 Apr 13；360(6385)：223-226.
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