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HBV母婴免疫阻断效果评价研究进展

2015-8-20 作者:佚名   来源:医脉通 我要评论11
Tags: 临床肝胆病杂志  HBV  母婴免疫阻断  
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目前,全球约有2.4亿慢性乙型肝炎病毒感染者,其中半数以上通过母婴围产期传播。乙型肝炎疫苗是阻断HBV母婴传播最有效的措施,对乙型肝炎的防治具有重大意义。HBsAg阳性母亲所生新生儿在出生后24h内接种乙型肝炎疫苗的阻断成功率约90%~95%,但即使联合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)仍有约3%的婴儿免疫阻断失败。

感染HBV时的年龄是影响HBV慢性化的主要危险因素,围产期和婴幼儿时期感染HBV,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而这一比例在5岁以后感染者中仅为5%~10%,故及早判断免疫阻断效果非常重要。目前一般认为全程免疫后1个月(即婴儿7月龄)时HBsAg阴性、抗-HBs阳性的婴儿为母婴阻断成功,但有研究表明某些HBV标志物可在新生儿早期预测免疫阻断效果。另外,近年有文献报道部分婴儿免疫后虽然HBsAg阴性但HBVDNA阳性,即HBV隐匿性感染(OBI),因此HBVDNA也是判断免疫阻断效果的重要指标之一。

本文对HBV标志物评价母婴阻断效果的研究进行综述,以期为早期判断母婴阻断效果及完善现行免疫策略提供依据和参考。

1. HBV血清学标志物

1.1HBsAg 

母亲HBsAg滴度与HBV母婴阻断失败密切相关。文献报道新生儿免疫阻断失败率随母亲HBsAg滴度的增长而呈线性增长(P=0.01)。可能的解释是,母亲HBVDNA高载量是新生儿免疫阻断失败的最关键因素,而HBsAg与HBVDNA载量呈正相关(r=0.786,P<0.01),因此,母亲HBsAg高滴度也与婴儿免疫阻断失败相关。

HBsAg是HBV的主要外壳蛋白,其分子量较大,不能通过胎盘,但HBsAg阳性孕妇的阴道分泌物、羊水中HBsAg均可为阳性。因此,如果新生儿的皮肤、黏膜、胎盘或脐带损伤,病毒即可侵入新生儿血中,而且分娩过程中新生儿亦可经口吸入母亲的体液。研究显示,HBsAg阳性孕妇阴道分泌物、羊水及新生儿胃内容物的HBsAg检出率分别为98%、30%~70%及95%,新生儿出生时外周血检测HBsAg阳性率高达20%~35%。

出生时外周血HBsAg阳性的新生儿经免疫阻断后绝大部分阴转,因此,出生时外周血HBsAg阳性并不能作为其感染HBV的指标。江红秀等对HBsAg和HBeAg双阳性、HBV高载量(≥106拷贝/mL)的孕妇所生新生儿进行回顾性调查显示,按0、1、6标准程序全程接种3针20μg中国仓鼠卵巢细胞(CHO)疫苗联合2针200IU HBIG免疫后,新生儿出生时、1月龄及7月龄的HBsAg阳性率分别为23%、10%、8%,只有7月龄HBsAg阳性的婴儿同时伴有HBeAg、抗-HBc、HBVDNA阳性,确认感染HBV。提示部分婴儿免疫后可清除来自母亲的HBsAg而并不感染HBV。

新生儿出生时外周血HBsAg的滴度与能否自发清除相关。Chen等发现出生时HBsAg滴度≥250IU/mL的婴儿更容易发展为慢性HBV感染;86%(32/37)HBsAg滴度<250IU/mL的婴儿免疫后HBsAg均阴转。类似的,Shao等发现出生时外周血HBsAg的信号噪声比值(S/N)在5~50之间的婴儿均能在1个月内阴转;S/N>5的婴儿则慢性感染HBV。此外,江红秀等认为新生儿外周血HBsAg至1月龄时仍持续阳性提示其发生了宫内传染,而出生时HBsAg阳性,但在1个月内阴转则是因为乙型肝炎疫苗和HBIG的及时接种阻断了产时感染。综上所述,临床上曾将新生儿出生后24h内、接种乙型肝炎疫苗及HBIG前外周血HBsAg阳性当作宫内感染的标志欠妥,但出生时HBsAg高滴度、至1月龄时仍持续阳性是HBV感染的危险因素。

1.2 抗-HBs 

虽然抗-HBs可通过胎盘由母体进入胎儿体内,但几乎所有HBsAg阳性母亲抗-HBs均为阴性,故HBsAg阳性母亲所生新生儿出生时体内抗-HBs均为阴性。我国现行免疫策略推荐HBsAg阳性母亲所生新生儿在出生24h内尽早注射HBIG(≥100IU)并同时在不同部位注射10μg重组酵母疫苗或20μgCHO疫苗,然后分别在1、6月龄时接种第2针和第3针乙型肝炎疫苗完成全程免疫。全程免疫后,95%以上的婴儿均可产生保护性抗体,随后抗-HBs阳性率逐渐下降,24月龄以后达到平台期(阳性率约85%),长期随访发现,婴儿时期接种乙型肝炎疫苗其保护效果至少可持续12年。

由于抗-HBs为婴儿接种疫苗后自身产生,并非来自母亲,故有研究者建议将抗-HBs作为早期判断是否感染HBV的指标。Chen等随访了148例HBsAg阳性母亲所生新生儿发现,接种疫苗后1月龄抗-HBs阴性的婴儿至12月龄时均慢性感染HBV;而1月龄抗-HBs阳性的婴儿,尽管其出生时HBsAg及HBVDNA阳性,但其滴度逐渐降低,最终阴转。该发现与江红秀等发表的回顾性研究结果一致,因此,Chen等建议将1龄抗-HBs的状态作为早期判断婴儿是否感染HBV的指标,但尚需要更多的研究证实其作为预测指标的敏感度与准确度。

1.3  HBeAg及抗-HBe

HBV母婴阻断效果与母亲的HBeAg状态密切相关。HBeAg阳性母亲所生新生儿若不采取任何免疫预防措施,其HBV感染率可高达70%~90%;而HBeAg阴性母亲所生新生儿相同条件下感染率仅为10%~40%。HBeAg阳性母亲所生新生儿更容易免疫阻断失败,可能与HBeAg阳性患者HBVDNA载量更高或HBeAg穿过胎盘进入胎儿体内影响婴儿T淋巴细胞对HBV的识别,引起免疫耐受有关。

抗-HBe一般在HBeAg消失后出现,故HBeAg阳性母亲通常抗-HBe为阴性,而HBeAg阴性母亲的抗-HBe多为阳性。因此,不同HBeAg状态的孕妇所生新生儿HBeAg及抗-HBe状态不同。

HBeAg阳性母亲所生新生儿 

HBeAg阳性母亲所生新生儿出生时HBeAg阳性率高达70%以上,但经免疫后只有6%~36%的婴儿最终慢性感染HBV,其余多在1个月内自发清除HBeAg。中国一项研究随访了54对HBsAg阳性母亲及其所生新生儿(其中33例母亲HBeAg阳性,21例HBeAg阴性)。出生时HBeAg阳性母亲所生新生儿HBeAg阳性率为70%(23/33),经联合免疫后,23例HBeAg阳性的婴儿中4例发生慢性HBV感染,其余婴儿中的89%(17/19)在6个月内清除HBeAg,11%(2/19)的婴儿在12个月内清除。另一项研究也发现HBeAg阳性母亲所生新生儿出生时HBeAg阳性率为69%(11/16),经联合免疫后,4例发生慢性HBV感染,其余7例婴儿HBeAg均在1个月内阴转。Shao等也发现HBeAg阳性母亲所生的婴儿出生时HBeAg阳性率高达74%(35/47),除2例宫内感染的婴儿外,其余婴儿HBeAg均在1个月内阴转。研究还发现免疫后慢性感染HBV的婴儿出生时HBeAg水平显著高于阻断成功的婴儿。综上所述,尽管新生儿体内HBeAg阳性并不代表自身感染HBV或病毒复制活跃,但出生时HBeAg高载量或持续阳性超过1个月提示婴儿可能慢性感染HBV。

HBeAg阴性母亲所生新生儿 

约95%HBeAg阴性的孕妇抗-HBe呈阳性,抗-HBe阳性母亲所生新生儿出生时抗抗-HBe阳性率为100%。约96%的母传抗-HBe可在12个月内阴转,少数婴儿也在24个月内全部阴转。研究报道HBeAg阴性、抗-HBe阳性的母亲所生婴儿HBV感染率为12%,显著低于HBeAg阴性、抗-HBe阴性母亲所生婴儿25%的HBV感染率,提示母传抗-HBe可能具有一定的保护作用,但其机制尚不明确。

1.4 抗-HBc 

母亲体内的抗-HBc可以通过胎盘进入新生儿体内,抗-HBc阳性母亲所生新生儿出生时抗-HBc阳性率可高达100%。虽然抗-HBc是非中和性抗体,但其反应了机体对HBV的特异性免疫应答,抗-HBc定量滴度与HBV患者的肝脏炎症反应密切相关。研究发现感染HBV的婴儿母亲与未感染HBV的婴儿母亲相比,HBVDNA水平差异无统计学意义,但抗-HBc滴度显著低于未感染HBV的婴儿母亲(P=0.003),另外,感染HBV的婴儿体内母传抗-HBc滴度显著低于未感染HBV的婴儿(P<0.001)。因此,新生儿体内缺少母传抗-HBc与HBV感染密切相关,抗-HBc低滴度的孕妇所生新生儿免疫阻断失败率较高。

母传抗-HBc一般在24个月内阴转,24月龄以后抗-HBc仍然阳性一般为婴儿自身产生。但在一些免疫功能低下如合并HCV、人类免疫缺陷病毒感染等的HBV感染者中,也可能并不产生抗-HBc。在母婴传播中也有类似报道,Ni等随访了420例HBsAg阳性儿童,其中10例围产期感染HBV的儿童并不产生或延迟产生抗-HBc。因此,受母传抗-HBc影响,早期婴儿体内的抗-HBc并不适用于判断婴儿是否感染或感染过HBV;24月龄后抗-HBc仍然阳性可以联合其他HBV血清学标志物判断婴儿是否感染HBV。值得注意的是,抗-HBc阴性也并不能排除婴儿感染或感染过HBV,尤其是合并其他病毒感染导致免疫功能低下的婴儿。

2 HBVDNA

母亲HBVDNA高载量是母婴阻断失败最重要的危险因素。澳大利亚的一项研究显示,HBVDNA阳性的母亲所生新生儿免疫阻断失败率为3.0%(4/138),而HBVDNA>108拷贝/mL的母亲所生新生儿免疫阻断失败率为9.0%(4/47)。Singh等也报道HBsAg阳性母亲的新生儿在进行联合免疫的情况下,阻断失败组母亲的HBVDNA水平显著高于阻断成功组(5.6×108IU/mL vs.1750IU/mL,P<0.01)。Zou等入组了869对HBsAg阳性母亲及其所生新生儿,将母亲的HBVDNA载量按<106、106~107、107~108和≥108拷贝/mL分组,其所生新生儿免疫阻断失败率分别为0.3%(3/95)、7%(19/282)和8%(5/66),提示随HBVDNA水平的增高,免疫阻断失败率增加(P<0.01)。

出生时婴儿外周血HBVDNA阳性不能作为婴儿感染HBV的指标。Chen等发现HBsAg阳性母亲所生新生儿出生时外周血HBVDNA阳性率为16%(24/148),经联合免疫后,HBVDNA阳性率在随访中逐渐下降(χ2=9.67,P=0.022),至12月龄时63%(15/24)的婴儿均清除HBVDNA,仅9例慢性感染HBV的婴儿持续阳性。但HBVDNA能否自发清除与出生时的病毒载量有关,低载量婴儿多可自发清除,而高载量(>105IU/mL)可以作为HBV母婴阻断失败的预测指标。但考虑到经济成本等问题,目前临床实践中只检测HBsAg、HBeAg、抗-HBs、抗-HBc等血清学指标,HBVDNA并不作为常规检查。

值得注意的是,近几年多项研究发现,HBsAg阳性母亲所生新生儿免疫阻断后,部分婴幼儿(7月龄~10岁)尽管血清学检测结果提示母婴阻断成功(即婴儿HBsAg阴性且抗-HBs阳性),但血清中仍可检测到HBVDNA,即婴儿免疫预防后的OBI。2009年Mu等首次报道了免疫后HBsAg阴性婴儿的OBI检出率为10.8%(母亲HBsAg状态不明)。自2011年才陆续有HBsAg阳性母亲所生婴儿免疫阻断后OBI的报道。法国Chakvetadzedze等报道的HBsAg阳性母亲所生的婴儿中OBI检出率为2.0%;2012年伊朗的Shahmoradi等报道的OBI检出率为28.0%;随后印度的Pande等进行了一项随机对照试验,将HBsAg阳性母亲所生婴儿随机分为2组,分别接受乙型肝炎疫苗加HBIG或安慰剂,婴儿18周时OBI总检出率为64.0%(142/222),其中HBIG组婴儿OBI检出率为72.0%(76/106),安慰剂组婴儿OBI检出率为57.0%(66/116)。而中国报道的OBI检出率仅为4.9%。最新的研究由埃及Foaud等发表,其OBI检出率为1.6%。不同的OBI检出率可能与样本量、地区(HBV流行率、基因型及自史)、入组年龄、免疫策略(疫苗剂量、类型、接种时间,是否接种HBIG)及疫苗接种完成情况等有关,另外,HBVDNA提取方法、检测方法灵敏度、特异度及一致性等也是各研究数据存在差异的原因。婴儿免疫阻断后OBI的临床意义及相关机制仍不清楚,但如果肝细胞内持续存在HBVDNA及共价闭合环状DNA,长期慢性轻度炎症可能会促进肝硬化及肝癌的发生。因此,即使HBsAg阳性母亲所生婴儿免疫后HBsAg阴性且抗-HBs阳性,若条件允许应进一步筛查HBVDNA。

3 小结

母亲HBVDNA高载量是免疫阻断失败最重要的危险因素;婴儿受母传HBV标志物的影响,早期判断其母婴阻断效果非常复杂。出生时HBsAg、HBeAg、HBVDNA阳性均不能确定婴儿感染HBV,但出生时HBsAg高滴度(>250IU/mL)、HBVDNA高载量(>105IU/mL)以及HBeAg持续阳性1个月以上是早期预测婴儿发生慢性HBV感染的指标。另外,抗-HBs为免疫后婴儿自身产生,1月龄抗-HBs阴性(<10mIU/mL)也是早期预测HBV感染的良好指标。值得注意的是,部分婴儿免疫阻断后尽管HBsAg阴性、抗-HBs阳性,但可能会存在OBI,因此,若条件允许,HBsAg阳性母亲所生婴儿免疫阻断后,除HBV血清学标志物外应进一步检测HBVDNA,明确是否发生OBI。考虑到婴儿感染HBV的预后,以及对家庭、社会造成的重大影响,应当综合考虑各项HBV标志物,必要时随访观察,谨慎判断母婴阻断效果。



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明崖

值得学习,技术或医保的进一步发展才能普及啊dna的检测

(来自:梅斯医学APP)

2016-6-5 12:22:00 回复

1597989****(暂无匿称)

很值得好学习

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2015-12-27 18:00:00 回复

三三五五

收益了,谢谢!

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2015-12-3 23:22:00 回复

xjbtdbs150wgf

长了不少见识,以后工作中可以为病人解释的更到位了。

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2015-11-7 23:42:00 回复

三三五五

不太懂

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2015-10-25 14:11:00 回复

hlycom3356

这篇文章写的很好

2015-10-12 13:59:00 回复

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2015-10-12 13:59:00 回复

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2015-10-12 13:59:00 回复

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感谢作者分享

2015-10-11 21:49:00 回复

Rosechen

Great!

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2015-8-23 8:22:00 回复

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