ESMO ：朱丽教授解读乳腺癌热点内容
2017-09-24 佚名 肿瘤资讯
一年一度的欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会于9月8日-12日在西班牙马德里隆重召开。在今年的ESMO大会乳腺癌热点内容还是聚焦在（新）辅助内分泌治疗和三阴乳腺癌的治疗上，研究成果喜忧参半。【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院朱丽教授为大家解读本次ESMO大会的乳腺癌热点。
一年一度的欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会于9月8日-12日在西班牙马德里隆重召开。在今年的ESMO大会乳腺癌热点内容还是聚焦在（新）辅助内分泌治疗和三阴乳腺癌的治疗上，研究成果喜忧参半。【肿瘤资讯】特别邀请到上海交通大学医学院附属瑞金医院朱丽教授为大家解读本次ESMO大会的乳腺癌热点。
朱丽教授，乳腺外科副主任医师，硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青委副主任委员，中国研究型医院乳腺专业委员会常务委员，上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员，中国女医师协会乳腺疾病研究中心委员
肿瘤资讯：本次ESMO上乳腺癌相关研究，您觉得哪些研究需要临床医生特别关注？
朱丽教授：ESMO大会刚刚落下帷幕，有很多临床研究公布了非常好的研究结果，但因为太多，我暂且挑选两个自己比较感兴趣的话题和大家分享一下。
首先是新辅助内分泌治疗。关于（新）辅助内分泌治疗，今年ESMO大会有几项临床研究我认为值得关注。第一个是NeoPAL研究，新辅助来曲唑+palbociclib（CDK4/6抑制剂）和第三代化疗方案进行对比；第二个是LORELEI研究，比较AI联合PI3K抑制剂和单药AI的疗效；第三个是GEICAM/2006-10的研究，辅助治疗中单纯内分泌治疗药物（AI+氟维司群）进行双药联合。
其次是三阴乳腺癌。一个是OlympiAD研究，ESMO大会上公布了OlympiAD研究的次要研究终点，包括客观反应率（ORR）、靶病灶的退缩情况及肿瘤负荷；另外一个是KEYNOTE-086研究，ESMO大会更新了肿瘤周围浸润淋巴细胞（TILs）水平与pembrolizumab治疗转移性三阴性乳腺癌疗效相关性分析的结果。
肿瘤资讯：请您介绍一下这些研究的结果及对临床实践的影响。
1. 关于新辅助内分泌治疗
朱丽教授：新辅助内分泌治疗在乳腺癌新辅助治疗中一直没有占主导地位，无论是绝经前还是绝经后需要降期或保乳的患者，首选治疗方案可能是新辅助化疗或靶向治疗。但对于绝经后不能耐受手术的患者，如果是luminal型新辅助内分泌治疗是否也可以达到降期或者保乳的目的？这就有了新辅助内分泌治疗的地位。但目前越来越多的临床研究发现：新辅助内分泌治疗在某些类型患者中疗效非常好，特别是luminal A型患者，疗效并不差于化疗。内分泌治疗副作用较小，那么内分泌治疗 vs 化疗疗效究竟如何？
关于新辅助内分泌治疗，今年ESMO大会有几项临床研究我认为值得关注。第一个，新辅助来曲唑+palbociclib（CDK4/6抑制剂）和第三代化疗方案进行对比，即NeoPAL研究。我们中心也做了针对绝经前患者新辅助内分泌治疗对比新辅助化疗的头对头3期临床研究，使用辅助治疗中疗效较强的OFS联合AI，对比其与化疗的疗效如何。从客观反应率来看，AI（芳香化酶抑制剂）+CDK4/6抑制剂与标准FEC-T化疗方案疗效相当，而且耐受性更好，虽然在主要研究终点RCB上没有达到预期结果，但在以后的临床试验中可做进一步探讨。
第二个，LORELEI研究，比较AI联合选择性PI3K抑制剂Taselisib和单药AI的疗效，结果显示AI联合PI3K抑制剂疗效优于AI，尤其是在PIK3CA有突变的患者中差异显着。值得一提的是，这也是在此患者群体中，首个在PI3K抑制剂进行治疗后，显着改善客观缓解率（ORR）的临床试验。该研究的设计灵感也是来源于MBC的治疗模式——在内分泌药物基础上联合靶向药物。
第三个研究—— GEICAM/2006-10，单纯内分泌治疗药物进行双药联合。AI和氟维司群是两种内分泌机制完全不同的药物，在MBC中SWOG0226研究和FACT研究也做过类似的设计，但FACT研究结果是阴性的，SWOG0226研究结果显示AI加氟维司群疗效优于AI。但在该项辅助内分泌治疗的研究中并没有得到预设的DFS上的获益。理论上两种不同机制的内分泌药物联合可能会起到协同作用或者说疗效更好，但我们并没有看到这样的结果。原因之一可能是在该临床研究中氟维司群的量是250mg起始剂量，但在目前MBC的治疗中氟维司群的标准剂量已经是500mg，该药是剂量依赖型药物，是否氟维司群500mg联合AI会更好？目前还没有这样的研究。
新辅助内分泌治疗一直没有走出历史舞台。我相信将来它会占据越来越重要的位置。因为毕竟会有一部分患者会适合这种低毒且疗效更好的治疗方案。所以对新辅助内分泌治疗可以做这样的小结——它其实一直是“在探索中前行”。
2. 今年ESMO大会的另外一个热点是三阴性乳腺癌（TNBC）
朱丽教授：除了新辅助内分泌治疗公布几个重要临床试验结果外，今年ESMO大会的另外一个热点就是三阴性乳腺癌。众所周知，TNBC非常难治，目前化疗是最有效的治疗手段。但即使接受了标准蒽环类药物联合紫杉类药物的治疗方案，其预后仍远差于HER2阳性乳腺癌和luminal型乳腺癌。TNBC的治疗目前遇到了瓶颈。但如何打破瓶颈，也并不是说没有希望。
今年ASCO已经公布了两个临床研究：一个是OlympiAD研究，另外一个是KEYNOTE-086研究。在OlympiAD研究中，PARP抑制剂奥拉帕尼对比传统化疗能够显着改善三阴性乳腺癌患者预后，该药已经被美国FDA批准用于复发转移TNBC患者的治疗。而今年ESMO大会上公布了OlympiAD研究的次要研究终点，包括客观反应率（ORR）、靶病灶的退缩情况及肿瘤负荷。结果显示奥拉帕尼组ORR是传统化疗组的近3倍，靶病灶体积缩小更明显。
另外一个是KEYNOTE-086研究中的PD-1抑制剂pembrolizumab，该药最初用于黑色素瘤和肺癌的治疗。今年ESMO大会更新了肿瘤周围浸润淋巴细胞（TILs）水平与pembrolizumab治疗转移性三阴性乳腺癌疗效相关性分析的结果：TILs可以预测PD-抑制剂的疗效，这对以后如何更好的用药给了非常好的建议。
TNBC是一种异质性非常强的疾病，部分患者化疗效果并不好。早在2011年Lehmann教授就用基因表达谱把TNBC分为7个亚型，虽然有很多专家说目前临床上还不能分辨这7个亚型，但在今年ESMO大会上根据Lehmann’s更新分类系统（TNBC4型法）把阴性乳腺癌分成相对简单的4个亚型：BL1、BL2、M和LAR。TNBC4型法可有效预测TNBC患者新辅助TCb治疗反应，BL1亚型最佳，LAR亚型反应最差。既然LAR亚型对化疗不敏感，是否可用雄激素受体拮抗剂来治疗这部分患者还在进一步研究中。
除此之外，对于TNBC患者，新辅助蒽环类化疗（NACT）后残余病灶中TILs程度与预后相关。利用LASSO技术对治疗前标本进行测定，研究人员发现一个4基因标记物可预测NACT后TILs，并对其生存预后的预测价值进行评估。这4种基因标志物我们可能并不是很熟悉：包括HLF、CXCL13、SULT1E1、GBP1，该具有免疫活性的4基因标记物可预测新辅助化疗后患者的预后。TNBC虽然在临床上治疗手段很少，但目前的临床和药物研究进展都很快，相信在不远的将来TNBC不再成为一个没有靶点的亚型，终将被我们攻克。
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