Lancet点评：CAR-T治疗CLL的1-2期研究，重塑治疗迈出的关键一步

CAR-T与CLL

近期，The Lancet在线发表一项Lisocabtagene maraleucel治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的1-2期TRANSCEND CLL 004研究，证实在复发或难治性CLL/SLL患者（包括既往 BTK 抑制剂治疗后疾病进展和维奈克拉治疗失败的患者）中，单次输注 liso-cel 可诱导持久的CR/Cri，且安全性特征可控。该文章近日正式出版，同期发表了科罗拉多大学 Anschutz 医学院Manali Kamdar教授的专家点评。

BTK和 BCL-2抑制剂等高效靶向方案导致慢性淋巴细胞白血病患者的治疗发生了实质性转变，但对于这些治疗难治或不耐受的患者，可用的治疗选择很少，导致生存率低，从而突出了重要的未满足的医疗需求。CAR-T细胞疗法最初在慢性淋巴细胞白血病患者中获得成功，但后续开发受到挑战，包括既往治疗导致高风险突变富集、T细胞淋巴细胞减少和耗竭、肿瘤微环境内的相互作用、抗原异质性和由于靶抗原丢失或免疫逃逸复发的可能性。

TRANSCEND CLL 004 研究是一项多中心、单臂、1-2期研究，在既往接受过多线治疗的复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病患者中评评估CAR-T 细胞疗法 (liso-cel)。研究的主要疗效分析集中于49例剂量2水平下且既往BTK抑制剂和维奈克拉治疗后进展的患者，研究达到主要终点，CR/CRi率为18%（p=0.0006）；总缓解率为43%，但与无效假设相比无统计学显著性。中位随访21.1个月时，所有患者的中位缓解持续时间和中位无进展生存期均显著，分别为35.3个月和11.9个月。重要的是，CR/CRi患者未达到中位缓解持续时间和中位无进展生存期，强调了持久缓解的可能性。尽管生存结局随访时间较短，但18个月无进展生存率和总生存率令人鼓舞，分别为41.7%和63.1%，超过了该患者人群中通常观察到的不良结局。

Manali Kamdar教授认为，尽管乍一看CR/CRi率似乎不高，但其真正力量在于达到MRD阴性。使用灵敏度为10^-4的二代测序，血液MRD阴性率为63.3%，并与骨髓结果一致。需要强调的是，根据 iwCLL 2018 标准达到完全缓解和部分缓解的双重难治性慢性淋巴细胞白血病疗效分析队列中，所有MRD可评估患者均达到MRD阴性，且20例疾病稳定患者中有12例达到MRD阴性。探索性分析显示，MRD阴性与无进展生存期直接相关，这是具有临床意义的关键结果。首先，MRD评估是 CAR-T 细胞治疗后结局的替代指标，与化疗和维奈克拉方案相似，这一相关性可用于未来的细胞治疗试验中，通过靶向药物联合 CAR-T 细胞治疗或在 CAR-T 细胞治疗后对缓解不佳的患者进行靶向治疗，从而提高MRD阴性率。其次，不符合 iwCLL 2018 CR/CRi缓解标准的患者如果达到MRD阴性，仍可从 liso-cel 中获得临床获益。这一发现提出了关于 iwCLL 2018 反应标准的问题，强调需要及时修订以纳入 MRD 评估。第三，考虑到血液和骨髓之间MRD阴性率的一致性，可以合理地预期，非侵入性分子血液监测可能在未来取代侵入性骨髓评估。

安全性特征方面，安全性分析集（n=117）99例 (85%) 患者发生任何级别的细胞因子释放综合征，无4级或5级事件。53例 (45%) 患者发生神经系统事件，21例 (18%) 患者为3级事件（1例4级事件，无5级事件）。细胞因子释放综合征和神经系统事件的高发生率可能部分与慢性淋巴细胞白血病的生物学相关；但类固醇和托珠单抗治疗减轻了重度不良事件，大多数严重程度为低或中度。20例 (17%) 患者发生≥3级感染，18例 (15%) 患者发生低丙种球蛋白血症，63例 (54%) 患者发生长期血细胞减少。输注后死亡的43例患者中27例是继发于疾病进展。总体而言，毒性特征似乎可控。

Manali Kamdar教授认为，除了随访时间较短且为单臂研究外，本研究的一个关键局限性在于未报告患者报告的结局和生活质量评估，这在新兴疗法的动态格局中至关重要，可以确定 liso-cel 是否不仅增强疗效，还对患者的健康产生积极影响。评估患者报告结局和生活质量将为风险-获益特征提供重要见解，有助于决策 CAR-T 细胞治疗是否可作为潜在后续治疗选择。

总的来说，TRANSCEND CLL 004研究显示了 liso-cel 的疗效和可控的安全性，对慢性淋巴细胞白血病管理具有重要意义，尤其是对于标准治疗无效的患者。未来的临床试验应优先考虑协同靶向药物联合给药、靶向新型抗原和开发增强的 CAR-T 细胞结构等策略。这些方法有可能增强靶点特异性、改善 T 细胞活化和持久性、克服耐药机制、管理毒性和提高长期疗效。总之，TRANSCEND CLL 004研究代表了 CAR-T 细胞疗法在重塑慢性淋巴细胞白血病治疗方面迈出关键一步。

参考文献

1. Kamdar M.Embracing chimeric antigen receptors for relapsed chronic lymphocytic leukaemia.Lancet . 2023 Aug 19;402(10402):590-592. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01611-2.

2. Siddiqi T,et al. Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1–2 stud.Lancet . 2023 Aug 19;402(10402):641-654. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01052-8. Epub 2023 Jun 6.