ERJ：肺动脉高压的遗传咨询和检测，对PAH患者的亲属进行基因检测和临床筛选

对家族性肺动脉高压（HPAH）患者的高危家庭成员进行定期筛查和随访，对于早期诊断HPAH，启动早期治疗并希望改善预后尤为重要。无症状的遗传风险个体应定期进行临床评估。根据基因、评估结果、轨迹、性别和家族史，筛查评估的时间间隔可能在6个月到3年之间。一旦出现任何症状，如呼吸困难，应立即进行全面的临床工作。因此，应告知家庭成员对这些症状保持警惕。

筛查最好每年进行一次，包括病史、纽约心脏协会（NYHA）/世界卫生组织（WHO）呼吸困难等级、心电图、肺功能测试、NT-proBNP或BNP以及超声心动图。此外，运动中的超声心动图和心肺运动试验可以提供关于运动中肺动脉压力升高的有价值的额外信息。轻微的临床变化可能只有在运动中才会明显，30%的HPAH患者的家庭成员在轻度运动时收缩期肺动脉压升高>40 mmHg。这种肺动脉压力的肺部反应可能表明早期的血管变化，因为只有具有这种反应和致病性BMPR2变体的家族成员随后才或许能发展为明显的PAH。因此，对有运动反应的肺动脉压力升高的无症状变异体携带者的筛查间隔可能比没有运动反应的人更短。

筛查最起码应包括NT-proBNP/BNP水平，可由当地全科医生检查。虽然这种更频繁的最低限度的检查对家庭成员来说负担较轻，费用较低，但它不能代替全面的临床检查，包括全套的上述的评估应该在较短的时间间隔内进行。定期筛查有助于识别有风险的家庭成员，可以为他们提供诊断性右心导管（RHC）检查。因此，一旦在PAH患者中发现一个（可能的）致病变体，告知患者的家族影响并向感兴趣的家庭成员提供遗传咨询是医学上的责任。

在征得PAH患者同意的情况下，应向其一级家属提供遗传咨询和检测。在遗传咨询过程中，还必须解决了解潜在遗传倾向的缺点。在一个特定的家庭中，通过识别那些患有PAH的变异体携带者，可以进一步了解到可能的遗传、表观遗传或环境性质的第二次打击。

哪些PAH基因应包括在基因检测中？

除了BMPR2是导致最大比例HPAH的基因外，其共同受体ALK1（ACVRL1基因）和内皮素（ENG）的致病变体主要在HHT患者中发现，其中约2%的患者也会发展成PAH。此外，BMPR-II的配体、骨形态发生蛋白9（GDF2基因）和BMPR-II下游通路基因SMAD9的杂合或双联致病变体是PAH不太常见的遗传原因。

除BMPR2通路基因外，与PAH密切相关的基因中的致病变体也已在编码一种质膜蛋白（CAV1）、一种钾通道蛋白（KCNK3）和一种离子通道蛋白（ATP13A3）的基因中被发现。对于KCNK3、ATP13A3和GDF2基因，不仅有单倍体的描述，也有双倍体的描述，其患者的表现更为严重。

转录因子SOX17和TBX4与PAH有关系，通常在儿童期就已表现出来。如上所述，EIF2AK4也应被分析，以帮助澄清PVOD/PCH的诊断，特别是在CT异常和低DLCO的患者。另一个具有低DLCO和实质肺部异常的PAH患者可能携带一个KDR基因的致病变体。

ClinGen的肺动脉高压基因整理专家小组已经确定了上述所列的基因（ACVRL1, ATP13A3, BMPR2, CAV1, EIF2AK4, ENG, GDF2, KCNK3, KDR, SMAD9, SOX17, TBX4）具有 "强 "或 "确定 "的基因疾病关系。

三个基因被归类为具有 "中度 "的基因疾病关系，包括钾通道ABCC8基因、维生素K通路基因GGCX和一个参与DNA甲基化调节的基因羟甲基胞嘧啶TET2。最近又有6个参与PAH的基因被报道，仅在少数PAH患者中发现。因此，他们的证据有限，无法证明基因疾病的关系。这些基因包括AQP1，KLF2，BMP10，KLK1，FBLN2和PDGFD。因此，自 第六届世界肺动脉高压研讨会以来，PAH基因的名单在不断增加。图中划线的是强烈建议列入PAH筛查基因中。