《柳叶刀》：有效缓解关节疼痛！甲氨蝶呤治疗关节炎再添新证

骨关节炎是成人关节炎最常见的类型，主要特征是慢性疼痛和活动能力的丧失，是导致成人长期残疾的重要原因之一。骨关节炎多发生于40岁以后，其患病率随着人群年龄的增长而增加。

手骨关节炎女性年龄标化患病率为44.2%，男性年龄标化患病率为37.7%，可导致患者疼痛和功能障碍，妨碍正常穿衣、进食等日常生活活动。目前，手骨关节炎尚缺少有效的治疗方法，也无获批可缓解病情的相关药物。临床指南通常建议局部治疗、口服止痛药或非药物治疗，主要目的是减轻疼痛和改善功能。

近日，《柳叶刀》（The Lancet）发表一项研究，表明使用20 mg的甲氨蝶呤治疗手骨关节炎和滑膜炎6个月，可以起到中度但具有潜在临床意义的疼痛缓解作用。该研究为甲氨蝶呤治疗手骨关节炎提供了新证据。

截图来源：The Lancet

METHODS试验是一项多中心、平行、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入2017年11月至2022年8月期间招募的97例受试者，根据计算机随机生成的数字，将受试者以1：1的比例随机分配到甲氨蝶呤组（50例）和安慰剂组（47例）。

受试者于研究开始的4周内，每周口服甲氨蝶呤10 mg或安慰剂，若期间受试者未出现毒性反应，则由临床医生判断决定后续治疗期内口服甲氨蝶呤20 mg或安慰剂，若增加用药剂量后受试者出现药物不耐受的情况，则延迟剂量递增的开始时间，直到进一步临床审查开始。为了减少甲氨蝶呤可能引起的不良反应，所有受试者每日均使用叶酸5 mg。

研究主要结局为治疗6个月时研究手的视觉模拟量表（VAS，量表由一条100 mm的直线组成，该直线的一端表示“完全无痛”，另一端则表示“能够想象到的最剧烈的疼痛”或“疼痛到极点”，医生会要求患者在这条线上相应的位置做标记，如用一个点或一个“X”等，以代表患者体会到的当时疼痛强烈程度）情况。研究手定义为具有手骨关节炎和滑膜炎的手；若两只手均有手骨关节炎和滑膜炎，则VAS评分较高的手定义为研究手；若两只手的VAS评分相同，则将优势手定义为研究手。结果显示，甲氨蝶呤组平均VAS评分降低程度优于安慰组（甲氨蝶呤 vs. 安慰剂=-15.2 mm vs. -7.7 mm，P=0.037）。

文章表示，治疗3个月后才观察到组间具有差异，这是符合甲氨蝶呤对于炎性关节炎的作用模式的，后续仍需要进一步研究来明确，甲氨蝶呤的效果能否维持超过6个月。

次要结局为治疗6个月时澳大利亚 / 加拿大骨关节炎手部指数 (AUSCAN)疼痛子量表（评分0~500）、僵硬（评分0~100）、功能（评分0~100）得分，以及手骨关节炎功能指数（FIHOA，评分0~100分）、健康评估问卷（HAQ，评分0~3分）、密歇根手部结局问卷（MHQ，评分0~100分）和握力（kg）。结果显示，相较于安慰剂组，甲氨蝶呤组平均AUSCAN疼痛和僵硬程度改善更为明显。但AUSCAN功能、FIHOA、HAQ、MHQ或握力变化，两组之间对比不存在统计学差异。

▲治疗6个月时两组VAS疼痛评分（A）、AUSCAN疼痛子量表（B）、AUSCAN僵硬量表（C）对比（图片来源：参考文献[1]）

（红色圆点为甲氨蝶呤组；蓝色圆点为安慰剂组）

安全性方面，甲氨蝶呤组和安慰剂组分别有31例（62%）和47例（60%）的患者发生不良事件。

总之，本次研究结果显示对于伴有中度疼痛和局部炎症的手骨关节炎患者，每周一次口服20 mg甲氨蝶呤，治疗6个月可以起到中度但具有潜在临床意义的疼痛缓解作用。

参考资料

[1]Wang Y, Jones G, Keen HI, et al. Methotrexate to treat hand osteoarthritis with synovitis (METHODS): an Australian, multisite, parallel-group, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Oct 12:S0140-6736(23)01572-6. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01572-6. Epub ahead of print. PMID: 37839420.

[2]万丽，赵晴，陈军，等.疼痛评估量表应用的中国专家共识(2020版)[J].中华疼痛学杂志, 2020, 16(3):11.DOI:10.3760/cma.j.cn101379-20190915-00075.