PD-1通路可能成为NSCLC治疗的里程碑式靶标

在第15届世界肺癌大会上，多位专家纷纷评论道：前期免疫治疗充满希望的结果使非小细胞肺癌(NSCLC)治疗进入了“令人振奋的时代”。

来自加拿大安大略省汉密尔顿McMaster大学Peter Ellis教授更是表示：“在治疗该肿瘤时，利用免疫系统是非常有前途的事儿。”他在会上对三项免疫治疗研究摘要进行了详细的阐述。

其中包括三个药物：nivolumab，MK-3475（又名lambrolizumab）和MPDL-3280A。这3种药物均作用于程序死亡(programmeddeath ,PD)通路，但是作用于位点有轻微差异nivolumab和MK-3475是抗PD1，而MPDL-3280A是抗PDL1。由于这些药物在1期临床试验中表现出众，使得他们迅速进入大规模的2/3期试验，部分药物正与多西他赛比较单药疗效。（报道：NEJM: PD-1单抗对多种癌症有良好疗效）

人们非常期望NSCLC免疫治疗能够复制黑色素瘤的免疫治疗成功的例子。不同免疫节点的阻滞剂ipilimumab(Yervoy) ——CTLA-4抑制剂就达到了这一目标。该药最新的资料显示：部分转移性黑色素瘤患者使用该药后生存时间超过10年，显而易见ipilimumab能重新激活患者的免疫系统。

一、Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间

迄今NSCLC研究中nivolumab的数据是积累最多的，该药具有持续很长时间的药效反应和“里程碑意义”的生存时间。巴尔的摩霍普金斯大学SidneyKimmel综合肿瘤中心的Julie Brahmer教授说道。

她展示了之前在美国临床肿瘤协会年会中报道过的、来自扩展的1期剂量范围试验的更为详细的信息，该试验入组了129例晚期的预处理NSCLC患者。
所有nivolumab剂量组中，反应率是17%（22/129），最佳反应率（24%）的剂量是3 mg/kg，被选作进一步研究的标准剂量。药物反应是迅速的，50%的患者（11/22）在肿瘤初次评估（8周）时即显示有反应。药物反应有持续性，估计中位反应持续时间是74周，大约半数的药物反应在此之后仍会继续（12/22）。3例终止治疗的患者在停药后的反应时间超过24周，且他们的病情都没有进展。

生存获益可以用“里程碑”来形容，1年和2年的总体生存率分别是42%和24%。3 mg/kg剂量的中位总体生存时间是14.9个月，不同的肿瘤组织学的患者都是相似的。

药物相关的不良事件包括皮肤（16%的患者），胃肠道（12%）和呼吸系统（7%）受累。药物相关的肺炎发生率是6%（8/129），3例患者病情严重（3/4级），其中2例患者在试验早期死亡。在此之后，制定了早期治疗策略应对该不良事件。

二、MK-3475：患者持续有效

来自洛杉矶加州大学洛杉矶分校DavidGeffen医学院的Edward Garon教授展示了MK-3475的研究数据，该1期研究入组了38例晚期、至少已经接受2种治疗NSCLC患者。

24%的患者对药物有效，并且是发生在早期。在第9周评估的时候就观察到多数患者有反应。给予1剂药物之后1例患者就发生了部分缓解。在中位随访的9个月中，中位反应持续时间尚未到达，9例患者中有7例仍在接受治疗。中位总生存时间是51周，中位无进展生存期尚未到达，但至少也得52周。

最常见的药物相关的不良反应事件是乏力、皮疹和瘙痒（均为16%）和腹泻（13%）。一例患者发生了2级的肺炎，1例患者发生3级肺水肿，没有药物相关的死亡，他报道称。

MK-3475治疗黑色素瘤的1期临床研究结果最近已经发表（N Engl J Med.2013;369:134-144）。

三、MPDL3289A:NSCLC治疗的“力挽狂澜者”？

法国Villejuif的GustaveRoussy研究院Jean-Charles Soria教授在欧洲肿瘤大会中报道了MPDL3289A研究数据，并评价该药在NSCLC治疗中“力挽狂澜”。

研究结果来自1期52例晚期、预处理的NSCLC患者，田纳西州NashvilleVanderbilt大学医学中心的LeoraHorn, MD展示最新的资料，其报道了41例评估为有效的病例。22%的患者有效，在数据采集结束后，所有的药物反应仍持续或有提高。24周时无进展生存是46%。与从不吸烟的患者相比（17%,1/6），吸烟患者的药物反应更好(23%,8/35)。

治疗相关的3/4级不良事件发生率是12%，包括乏力（4%）和缺氧（4%），1例糖尿病患者发生免疫相关的高血糖。无3-5级的肺炎和腹泻病例。

带给我们的思考：

各个研究的有效率一致

在探讨3项研究的报告的摘要时，Ellis教授表示在这些试验中药物反应率均超过了20%。在应用早期即出现药物反应，并且疗效持久，在治疗中断后仍有效。他评论说：这些研究中出现的毒副反应均是“可接受”的。尽管他也强调这些药物有独特的免疫学毒性。

同时他也表示：有迹象表明PD1或PDL1表达更高的患者药物反应更佳，这一有趣的发现值得深入的研究。展望未来，仍需解答的问题包括：这些药物应用时间长短，是单药使用还是与其他药物联用。还有一个问题是这些药物何时才能应用到NSCLC治疗中。现在这些药物绝大多数仅是高强度预处理患者的末线治疗方案。
新的治疗规范？

由百时美施贵宝赞助卫星会挤满人了，大家深入讨论了这些数据。该公司是免疫治疗领域的领导者。已经上市的Ipilimumab用于治疗黑色素瘤，nivolumab已是NSCLC最高级的免疫治疗药物。

人们也观察了这两个药物联用治疗黑色素瘤(N Engl J Med.2013；369:122-133)的疗效，结果被形容为“确实的显著有效”。两药联合治疗黑色素瘤的深层次研究正在进行中，同时也在观察两药联合治疗NSCLC。此外，也开展了ipilimumab单药治疗NSCLC的3期试验。

澳大利亚大学临床肿瘤研究教授Michael Millward教授在治疗黑色素瘤和NSCLC临床经验丰富，他指出免疫治疗的反应模式“与我们常见的化疗和靶向药物不同。我们要意识到何时开始治疗患者，何时设计临床试验”他说，总体生存应该是研究的终点。

摒弃（免疫系统）慢反应的神话

在黑色素瘤中观察中的反应是“特别棒的反应”，Millward教授说道。多数反应时迅速的，特别是当联合免疫治疗时。

“我们要摒弃的一个观点是免疫治疗是慢反应”他说道。“想想看，免疫系统如果需要数周或数月才能击溃特定的病原入侵者，那么我们早就完蛋了。再联想到急性移植排斥，免疫系统可以在数小时内毁掉植入的器官。如果我们知道如何调控，免疫系统是能够迅速反应的。

我们需对肿瘤患者外周的和与肿瘤相互关联的免疫系统知晓的更多。我们也需要知道前期治疗对免疫系统的影响，不仅是化疗，也包括靶向治疗、放疗和手术的疗效。也要解决肺癌病程中应用免疫治疗的时机，当然是越早应用越好，特别是当我们知道即便早期肺癌也情况不妙时。Ipilimumab和nivolumab联合治疗黑色素瘤具有快速的、持久的、治疗性的反应，我们期望在肺癌治疗中也是同样如此。