全面总结！不明原因不孕的期待治疗与助孕

夫妻双方有规律的性生活、未采取任何避孕措施1年以上未受孕，且通过不孕症三大常规检查（男方精液分析、女方排卵功能监测及输卵管通畅度检查）均未发现明显异常的不孕，称为不明原因不孕（unexplained infertility，UI），其在不孕症人群的发病率约30%。

UI是生育力低下或延迟的一种状态，可能是受孕过程中一个或多个环节存在潜在缺陷，可造成暂时的生育延后或者永久性的不孕。本文就UI的期待治疗与助孕方式进行综述。

一、UI的病因及诊断

UI并非没有病因，而是缺乏针对性的临床检测方法，采用目前临床应用的检测手段都无法达到足够的敏感度和精确度来确定UI的病因。UI可能的病因包括免疫因素、隐匿性盆腔病变、潜在的精子或者卵母细胞质量异常、卵母细胞受精障碍、子宫内膜容受性低、胚胎植入失败、隐形输卵管因素和未知的遗传因素等。目前对UI患者的诊断多为排除性诊断，尚无统一、明确的诊断标准。

三大常规检查（男方精液分析、女方排卵功能监测及输卵管通畅度检查）未发现明显异常才能诊断UI。

其中，精液常规和排卵监测有公认、统一、可重复的检测方法；而对子宫及输卵管的检查方法则比较多样，目前尚无公认的检查方法，因此备受关注。

英国国家卫生与临床优选研究所（NICE）、美国生殖医学会（ASRM）、欧洲人类与生殖胚胎学会（ESHRE）指南和我国专家共识均推荐子宫输卵管造影（HSG）和/或腹腔镜用于检查、评估输卵管的通畅度。

常规推荐X线下输卵管碘油造影作为首选方法，但造影的准确性特别是对输卵管微小病变的鉴别能力尚需进一步评估。提示输卵管通畅的HSG结果经腹腔镜证实94%是准确的，而提示输卵管梗阻的HSG结果仅38%得到腹腔镜证实，所以HSG提示输卵管通畅的结果是可靠的，提示输卵管梗阻的结果则存在不可靠性。

因腹腔镜检查具有可视化的优势，所以是目前评估输卵管通畅度最准确的方法，但其属于创伤性操作且价格昂贵，故ASRM及NICE不推荐腹腔镜检查在UI患者中常规使用。但当患者存在包括有子宫内膜异位症的体征和症状、输卵管梗阻的危险因素病史等原因时，可以使用腹腔镜检查。

二、UI的期待治疗

UI的助孕方案应根据患者夫妇年龄、不孕年限、生育需求的迫切程度进行个体化定制，避免过度或延误治疗。目前常用的助孕方法包括联合诱导排卵（ovulation induction，OI）的期待治疗和宫腔内人工授精（Intrauterine insemination, IUI）、体外受精/卵胞浆内单精子注射及胚胎移植（In vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer，IVF/ICSI-ET）、宫腹腔镜联合手术等助孕方式。

期待治疗是目前最经济、简单且无创的助孕方法。在已经诊断为UI的患者中，约35%的患者可在2年内获得自然妊娠，因此NICE推荐UI患者的首选助孕方式应当是为期2年的期待治疗。

一项包含了27项随机对照试验的荟萃分析认为没有足够的证据表明期待治疗与其他四种助孕方式(OI、IUI、OI-IUI、IVF/ICSI-ET)在活产率方面存在显著差异。2019年，国内专家共识也推荐年龄<35岁且不孕年限<2年的女性先进行6～12个月的期待治疗，再决定是否采取进一步医学干预。

一项包括635对年龄在39～42岁之间的UI夫妇助孕方式的回顾性分析显示，完全借助IVF助孕与期待治疗联合IVF助孕方案比较，一年内的累积活产率并无显著差异。提示期待治疗对高龄UI患者仍然存在选择价值。

在UI患者的自然周期排卵中发现约20%～50%的UI患者存在排卵异常，这些异常包括卵泡早排、黄素化不破裂及非整倍体卵母细胞。因此期待治疗期间是否需要增加诱导排卵环节值得关注。目前多数研究提示枸橼酸氯米芬（CC）和来曲唑（LE）诱导排卵均无法显著改善UI患者的妊娠结局，也有部分研究显示促性腺激素（Gn）以多胎妊娠风险为代价可能提高临床妊娠率。

期待治疗期间，保持正常体重、减少咖啡因的摄入量、缓解焦虑以及适量的运动等健康生活方式有助于提高妊娠率。但最近也有文献提出对患有UI的肥胖女性进行生活方式干预并不会缩短怀孕时间及提高活产率，体重和女性心脏代谢健康的改善可能并不等于生育能力的提高。所以目前的循证医学证据不能够证明孕前生活方式改变会对流产及孕期安全性有影响 。

通常在进行期待治疗前，患者会接受输卵管通畅度的检查，检查过程中使用的造影剂（特别是油性造影剂）对输卵管进行了冲洗，冲洗输卵管纤毛及粘膜对改善输卵管通畅程度、减少炎症、提高受孕能力起到了积极的作用。这可能也是UI患者进行了期待治疗后，活产率较高的原因之一。

三、UI的其他助孕方案

1.宫腔内人工授精（IUI）：

与IVF/ICSI相比较，IUI更经济、安全、并发症少，因此广泛应用于不孕症的助孕。虽然IUI单周期妊娠率仅10%～20%，但高质量的随机对照临床试验发现，3～4个IUI周期的累积妊娠率和1次IVF/ICSI的妊娠率无统计学差异，且IUI更接近自然妊娠方式。相对于自然周期，诱导排卵联合IUI能够进一步改善UI患者的妊娠结局。

Huang 等的一项包含14 519个IUI周期的回顾性队列研究提示，在UI患者中，使用诱导排卵药物的IUI周期的活产率是自然周期的1.2～2.5倍。这可能是因为诱导排卵的药物可以抑制潜在的卵泡发育异常或排卵异常，同时增加每个周期卵泡数目，从而提高获得正常胚胎的可能性。

ESHRE 对2018 年 IUI 系统的数据进行了分析，认为男方精液常规正常且预估 1 年内自然妊娠概率<30%的UI女性，建议IUI时首选诱导排卵周期。不推荐增加卵泡数量以获得较高的妊娠率，因为当优势卵泡达到 3～4 个时，会增加多胎妊娠率，但不能增加临床妊娠率。

CC作为雌激素受体阻滞剂因口服方便、价格低廉而广泛应用于诱导排卵。CC+IUI在提高UI患者活产率方面优于期待治疗和自然周期IUI，但多胎妊娠率可达12.5%，可能与其多卵泡发育有关。

随着芳香化酶抑制剂(主要为 LE) 在辅助生殖领域的运用，LE 可作为UI患者诱导排卵中 CC的有效替代药物。

Starosta等研究发现UI夫妇的 IUI 助孕方案中采用LE的周期妊娠率与采用 CC者相近。但也有研究提示，与CC相比，在IUI周期中， 使用了LE的UI患者的活产率更高、多胎妊娠率及流产率更低，提示LE除了促进卵泡发育，其促进单卵泡发育的优势更显著。

另外有研究表明，LE可以抑制子宫内膜异位病灶中的芳香化酶活性、增加子宫内膜整合素αvβ3的表达和降低雌激素浓度，从而增加子宫内膜的容受性， 这些对UI女性的隐匿性盆腔病变如子宫内膜异位症可能有治疗作用，从而改善妊娠结局。

与单独使用CC、LE相比，Gn联合IUI方案的临床妊娠率显著提高，但多胎并发症也显著增多。

2020年一项包含26项随机对照试验的荟萃分析提示，Gn方案的活产率或持续妊娠率是CC方案的1.39倍，是LE方案的1.27倍；在没有严格周期取消标准（即当超过3个卵泡发育时取消周期）的研究中，Gn方案的多胎妊娠率是CC方案的2.28倍。

2015年新英格兰医学杂志发表一篇关于多中心UI患者采用IUI联合不同诱导排卵方案的随机对照研究，结果显示单用Gn组活产率显著增高，但多胎并发症也显著增多。

在有严格周期取消标准的诱导排卵IUI周期中，CC或LE添加Gn能够提高IUI周期活产率，并且降低多胎妊娠率。鉴于单独使用Gn的IUI周期多胎率及卵巢过度刺激综合征的发生风险较高，在诱导排卵周期中，常将小剂量Gn联合CC或者LE使用。

2016年，一项回顾性队列研究总结了8 000余个IUI周期临床数据，显示LE+Gn诱导排卵方案的临床妊娠率（17.2%）和活产率（12.9%）均高于其他诱导排卵方案，同时多胎率较低。

2019年，孙瑜等对26 000 余个IUI周期的回顾性队列研究结果同样证实了LE+Gn方案在IUI诱导排卵方案中的优势。但2020版ASRM指南提出LE+低剂量Gn与CC+低剂量Gn的IUI周期的临床妊娠率和活产率相近。

2021年，倪丽莉等在总结了UI患者的2 642个诱导排卵IUI周期的研究中发现，单用LE或LE+Gn对IUI的助孕结局改善不明显。

因此，目前仍需要更多高质量的随机对照研究探讨和发现既不增加并发症发生率又能得到较满意的活产率的IUI诱导排卵方案，为临床一线制定安全、有效、个体化的IUI诱导排卵方案提供有力依据。

2.诊断性腹腔镜与宫腔镜：

诊断性腹腔镜与宫腔镜是一种直观的检查方式和助孕方式。

通过腹腔镜与宫腔镜检查，可以发现包括输卵管、卵巢、盆腔、宫腔的微小病变并加以治疗，为术后改善患者自然受孕的能力并对UI的诊断及发病率统计提供了确凿证据，这是近些年来生殖外科理念逐步广泛推广并被接受的原因。

生殖外科手术的成功与辅助生殖技术的成功之间其实并不具可比性，前者作为一个患者疾病治疗的成功，而后者则是一个辅助生殖治疗周期的成功，两者是相互依存、互为补充的关系，而不是竞争关系。对于年轻、卵巢功能正常、存在可疑盆腔病变且期待自然妊娠的患者，可以推荐进行诊断性宫腹腔镜检查。

徐晓旭等在对519名UI患者的宫腹腔镜联合手术进行评估后，发现纳入研究的519名UI患者的盆腔病变发生率为89.8%，输卵管堵塞发生率为0.06%，术后总自然妊娠率妊娠率为53.9%。

梁燕梅等在对比了手术治疗和非手术治疗的98例UI患者的妊娠结局后，认为宫腹腔镜能够显著提升UI患者的临床诊疗效果，改善妊娠结局，但不可忽视的手术并发症、创伤性、经济负担、医生对辅助生殖技术的倾向性诱导等因素限制了诊断性宫腹腔镜在疑似UI患者中的广泛运用。在缺乏相关的成本效益研究的情况下，Kamath等认为不建议将腹腔镜与宫腔镜检查作为UI患者的常规治疗方案。

3.体外受精/卵胞浆内单精子注射及胚胎移植（IVF/ICSI-ET）：

IVF/ICSI-ET是UI患者的终极助孕方式，其助孕周期更短。对于年轻、卵巢功能正常的患者而言，在经过期待治疗、其他助孕方式均未能获得妊娠的情况，可以考虑IVF；年龄大于35岁，不孕年限超过3年或38岁以上的UI患者可以直接采取IVF。

研究发现在持续妊娠率没有增加或多胎妊娠减少的情况下，1个IVF周期的费用比3个诱导排卵IUI周期的费用更高。与IUI相比较，38岁以上的UI患者采取IVF后的活产率更高。另外，IVF过程中可能会发现UI患者隐匿性不孕的原因，如潜在的卵巢储备功能下降和胚胎质量下降。

回顾性分析研究显示，UI人群IVF 周期中完全受精失败（TTF）发生率约 5%～25%，因此需要提高对于UI患者IVF周期受精失败的警惕。ICSI可以降低UI患者的TTF风险，对于第1周期IVF受精失败或者获卵数较少的UI的患者可以考虑采用ICSI授精方式。

目前研究表明，非男性因素不孕患者中，IVF周期和ICSI周期的临床妊娠率、累积临床妊娠率、活产率、累积活产率、流产率无显著差异；而采用ICSI会增加UI患者的助孕成本，也可能带来一些潜在风险，因此不推荐ICSI作为常规受精方式。 

四、小结

UI因无法确定病因，缺乏有效的助孕方法。UI助孕方案的选择需要个体化考虑女方的年龄、不孕年限及对生育的期望。对于年轻、卵巢功能正常、不孕年限短的患者建议阶梯式助孕，如期待疗法、IUI、IVF/ICSI-ET；诱导排卵药物特别是Gn的使用可能增加期待治疗和IUI周期的临床妊娠率，但应严格限制卵泡发育个数；对于不孕年限长、且女方年龄较大的患者优先采用IUI或IVF/ICSI-ET，但期待治疗仍然可能发挥作用；宫腹腔镜联合手术虽然可以进一步明确病因、提高部分患者的自然妊娠率，但目前尚不作为常规检查治疗的方法。

文章来源：沈俊杰，刁飞扬，刘金勇.不明原因不孕的期待治疗与助孕[J].生殖医学杂志，2023,32(4):617-621.