盘点：2016年白血病研究重大成果
2016-09-24 MedSci MedSci原创
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。【1】JCI：中山大学潘景轩教授找到可能彻底治愈常见白血病的新靶点近日，来自中国中山大学的潘景轩教授带领研究团队在慢性髓性白血病（CML）的治疗靶点开
白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。临床可见不同程度的贫血、出血、感染发热以及肝、脾、淋巴结肿大和骨骼疼痛。
【1】JCI：中山大学潘景轩教授找到可能彻底治愈常见白血病的新靶点
近日，来自中国中山大学的潘景轩教授带领研究团队在慢性髓性白血病（CML）的治疗靶点开发方面取得重要进展，他们发现甲基转移酶PRMT5是维持白血病干细胞存活和自我更新的重要因子，该研究成果有望推动对CML彻底治愈的进程。
在这项研究中，研究人员在CML细胞中发现BCR-ABL和蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）之间存在一个正反馈回路。他们观察到人类CML白血病干细胞中存在PRMT5过表达的现象。之后研究人员利用shRNA对PRMT5的基因表达进行沉默，也利用小分子抑制剂PJ-68阻断PRMT5的甲基转移酶活性，均发现能够降低来自CML病人的白血病干细胞的存活，抑制长期培养起始细胞。
更进一步的研究表明，降低PRMT5表达或用抑制剂抑制其活性能够显著延长CML小鼠模型的生存时间，损伤移植到体内的CML白血病干细胞在体内的自我更新能力。除此之外PJ-68还会抑制人类CML CD34+细胞在免疫缺陷小鼠体内的长期移植效果。研究人员还发现抑制PRMT5能够通过减少DVL3蛋白干扰Wnt/b-catenin信号途径在CML CD34+细胞中的作用。
这项研究表明对组蛋白精氨酸残基的甲基化修饰是控制白血病干细胞自我更新的一种可调控机制，因此PRMT5有望成为对抗白血病干细胞的一个潜在治疗靶点。（文章详见--JCI：中山大学潘景轩教授找到可能彻底治愈常见白血病的新靶点）
【2】Cell：40年来，首次提出AML白血病治疗新药物
在一项新的研究中，来自美国麻省总医院和哈佛干细胞研究所的研究人员鉴定出一种药物化合物可阻止小鼠体内的急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）发展，其中AML是一种骨髓癌症，而且人们在过去40年的时间内未开发出针对这种癌症的新药物。相关研究结果于2016年9月15日在线发表在Cell期刊上。
研究人员采取一种方法将AML中最为致命性亚群中的一种---急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia）---转化为大多数可以治疗的亚群中的一种。研究人员寻找一种促进白血病细胞分化而不是攻击和杀死这些细胞的化合物。当白血病细胞分化时，它们仅能存活较短的时间，然后死掉。
作为Scadden实验室的一名博士后研究员，Sykes对小鼠造血祖细胞进行基因改造，这样当它们成熟时，它们会发生绿光。通过与哈佛大学布罗德研究所和麻省理工学院合作，Scadden团队对330,000种化学物进行功能性筛查，结果发现12种化合物能够让这些细胞发出绿光，这表明这些化合物促进这些细胞分化。在这12种化合物中，11种物质阻断一种被称作DHODH的代谢酶，有效地迫使这些细胞进入一种研究人员称之为禁食期（period of fasting）的状态。（文章详见--Cell：40年来，首次提出AML白血病治疗新药物）
【3】Cancer Discov：英国女科学家Nature之后再发白血病治疗重磅研究
最近来自英国格拉斯哥大学的科学家们在慢性髓系白血病治疗方面又取得重大进展，他们找到新的药物组合可以杀死超过90%的慢性髓系白血病干细胞。相关研究结果发表在国际学术期刊Cancer Discovery上。
研究人员表示这种药物通过抑制EZH2的活性发挥作用。文章第一作者Mary Scott表示：“我们的目标是将这种药物推向临床试验，对慢性髓系白血病病人进行治疗。目前使用EZH2抑制剂治疗其他血液癌症的临床试验已经得到一些初步结果。这种药片形式的药物非常安全同时副作用很小，非常适于慢性髓系白血病的临床治疗。”
文章作者Tessa Holyoake教授曾在今年6月份的Nature杂志上发表一项研究成果，报道了一个完全不同的药物组合可以高度有效地靶向慢性髓系白血病干细胞。（文章详见--Cancer Discov：英国女科学家Nature之后再发白血病治疗重磅研究）
【4】NEJM：利用脐带血治疗白血病显神效
日前，一项刊登在国际杂志New England Journal of Medicine的题为“Cord-Blood Transplantation in Patients with Minimal Residual Disease”的研究报告中，来自福瑞德哈金森肿瘤研究中心的研究人员通过研究表示，脐带血或许可以作为治疗成人和儿童白血病的优选方案，甚至在有些病例治疗过程中脐带血治疗还能够带来较好的结果。
为了比较不同方法治疗白血病的效果，研究者对582名白血病或骨髓增生异常综合征患者进行观察分析，如果来自无关供体相匹配的骨髓移植或干细胞移植不可用时，患者就会接受脐带血移植或来自无关供体的不相容骨髓移植或干细胞移植方法来治疗疾病。
研究者Filippo Milano说道，我们的研究表明，脐带血移植后患者的总体生存率和配对的无关移植的所观察到的结果往往是相当的，而且接受脐带血移植的患者似乎要比非配对骨髓移植或无关供体干细胞移植患者的寿命要长很多。脐带血移植的方法似乎对于微小残留白血病（minimal residual disease）患者尤其有益，而微小残留白血病是导致白血病复发，影响患者长期生存的重要因素
最后研究者说道，通常情况下，脐带血移植被认为仅仅是在没有供体情况下患者治疗的最后一把稻草，但实际上脐带血移植或许并不应当被认为是唯一的可替代的供体来源，在很多研究中心，其往往能够给患者带来较好的预后结果。（文章详见--NEJM：利用脐带血治疗白血病显神效）
【5】CA：谁说白血病患儿就一定要孤孤单单“与世隔绝”？
最近的一项研究表明，对于接受强化化疗治疗的儿童患者，限制社交、宠物和饮食，不会影响其感染性并发症的发生率。
在德国的研究中心共纳入了629名儿童AML患者，其中339名有感染性并发症的数据，并在机构进行治疗，回答了我们的调查（37个不同中心），从而提供了一个完整的数据集。大多数患者给予抗真菌药物预防治疗，约三分之一的患者接受预防性抗菌药物治疗。纳入研究的339名患者中，227（67%）名经历了至少一次不明原因发热（FUO），174 (51%)名经历了至少一次菌血症，77（23%）名经历了至少一次肠胃炎，45 (13%)名经历了至少一次肺炎。
其中90%的患者限制入校，超过80%的患者限制吃生肉或鱼。对差不多三分之一的患者推荐了，限制朋友来访或在家吃外卖食品。作者指出，一般来说，这类患儿进学校或托儿所是安全的；关于宠物，他们的制度政策不禁止与宠物接触，不过一定要有常识：接触宠物后洗手、避免爬行类宠物等。
作者认为，改变“限制饮食、社交和宠物接触”这种策略，可能会改善AML患儿的生活质量，且不会增加感染的风险。不过他们呼吁对不同类型的恶性肿瘤患者进行更多的研究。（文章详见--CA：谁说白血病患儿就一定要孤孤单单“与世隔绝”？）
【6】PNAS：维生素C也能治疗白血病？
最近，来自美国Van Andel研究所和丹麦Rigshospitalet医院等机构的科学家们在体外实验中发现，维生素C可显着增强一种表观遗传药物5-aza-CdR的抗肿瘤效果。两者联用时，对结直肠癌、乳腺癌、白血病、肝细胞癌等癌细胞系的抑制作用显着增强，维生素C使上述癌细胞凋亡的比例增加了1.5到2.2倍。这一发现发表于近期的《PNAS》期刊上。（文章详见--PNAS：维生素C也能治疗白血病？）
【7】Blood：巨细胞病毒不能预防白血病的复发
根据一项国际注册研究的结果，巨细胞病毒感染对接受造血干细胞移植的白血病患者的血液系统复发没有保护作用。结果显示，巨细胞病毒再激活是移植后不良预后的一个危险因素。
现有的单中心研究表明，急性髓性白血病异基因造血干细胞移植患者，巨细胞病毒再激活100天内，与复发率的降低有关。蒙特利尔大学医学院的Pierre Teira博士和他的同事们对9469例进行外周血或骨髓移植的患者进行了研究。大多数患者（n = 5310）为AML。其他疾病包括急性淋巴细胞白血病（n = 1883），慢性粒细胞白血病（n = 1079）和骨髓增生异常综合征（n = 1197）。（文章详见--Blood：巨细胞病毒不能预防白血病的复发）
【8】Leukemia:新研究绘制白血病基因突变图谱
来自新加坡癌症科学研究所的研究人员发现了促进急性早幼粒白血病（APL）发生的新基因变异。APL是急性髓系白血病的一个亚型，在该病的发病过程中会出现早幼粒细胞的异常积累。这项研究共包含了大约220个病人样本，其中既包括新诊断病例又包括复发病例。这些样本来自新加坡，德国，印度，美国和台湾等国家和地区。相关研究结果发表在国际学术期刊Leukemia上，该研究将为进一步提高APL的诊断和治疗效果铺平道路。
研究人员首先在新发APL病例中发现了一些居于次要地位的基因变异，其中包括许多在APL中新发现的突变。其中在ARID1A和ARID1B这两个同家族基因上发现的致病突变尚属首次，有研究表明这两个基因的产物参与形成染色质重塑复合体。这些突变的发生表明在APL中存在表观遗传机制的失调，同时还帮助研究人员找到了一些之前从未发现参与白血病发生的基因。
而在复发病例中，研究人员发现了一些在新诊断病例中没有观察到的基因改变，大多数发生在RARA和PML基因上的重要突变只存在于复发病例。该研究还表明这些突变主要存在于诊断后分别接受ATRA治疗和ATO治疗的两个不同病人群体。
研究人员表示："我们对新发病例和复发病例的突变图谱研究帮助我们建立了APL的分子地图，这与其他AML亚型是不同的。我们将会进行进一步研究揭示这些新突变的作用，从而不断加深对该疾病的了解，最终开发出更好地诊断和靶向治疗方法。"（文章详见--Leukemia:新研究绘制白血病基因突变图谱）
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