NKp30——癌症免疫治疗中NK细胞的潜在靶点

自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的重要组成部分,具有细胞毒性和免疫调节双重功能。

NK细胞的免疫活性是由大量的细胞表面受体介导的，这些受体识别不同的配体并介导不同的信号通路。

在目前已知的四种天然细胞毒性受体（NCR）中，三种在NK细胞中组成型表达（NKp30、NKp46和NKp80），而NKp44仅存在于活化的NK细胞表面。这些受体与其配体的结合向细胞传递强烈的激活信号。NCR 的信号转导通过相关蛋白 DAP12、NKp44 中的 ITAM 基序、NKp30 和 NKp46 中的 FcεRIγ 和 CD3δ 进行（图1）。

图1. NK细胞表达的NCRs与肿瘤相关配体的作用示意图

NKp30

NKp30 的质量为 30 kDa，包含一个138 个氨基酸长的Ig 样胞外结构域、一个 19 个氨基酸的跨膜 (TM) 结构域和一个 33 个氨基酸的胞质尾。

NKp30的胞外域包含Ig样折叠，通过短柄结构域与跨膜α螺旋（红色）连接。Ig 样结构域由8个β链组成，形成两个反向平行的β片层（黄色），通过Cys39和Cys108之间的二硫键连接（图2）。胞外结构域包含两个参与配体结合的N连接糖基化的潜在位点。

TM结构域包含带正电荷的精氨酸残基，与ITAM接头分子CD3ζ和FCεRIγ的 TM 结构域中带负电荷的天冬氨酸结合。这也是其他 NK 细胞激活受体的共同特征。

图2.NKp30结构

NKp30在几乎所有人类的NK细胞上都有表达，是免疫球蛋白超家族的I型跨膜激活受体。NKp30 介导的反应由特定配体（例如肿瘤细胞衍生的B7-H6）的结合触发，并引发细胞毒性介质TNF-α、IFN-γ、穿孔素和颗粒酶的分泌。

当NKp30与激动剂抗体或配体结合后，会将强烈的激活信号转导给细胞，该NCR的信号转导通过NKp30中的FcεRIγ和CD3ζ的ITAM基序发生（图3）。NKp30激活可诱导NK细胞的细胞毒作用和细胞因子分泌功能，在抗肿瘤、抗病毒和抗寄生虫感染中发挥着重要的作用。

图3. NKp30信号通路

NKp30配体

NKp30 受体可能与多种配体类型结合。痘病毒血凝素 (HA)，与NKp30结合充当拮抗剂；人巨细胞病毒外皮蛋白 pp65 (HCMV pp65) 也能够阻断 NKp30 参与的触发信号；恶性疟原虫红细胞膜蛋白1 (PfEMP-1) 被鉴定为 NKp30 和 NKp46 的强激活配体，一旦结合，就会导致受感染细胞裂解。

肿瘤相关的NKp30配体

• 配体BAT3

• 配体B7-H6

NKp30配体B7-H6在正常组织和细胞中几乎不表达或低表达，当细胞发生癌变或感染时，B7-H6分子表达上调。

与其他 B7 家族蛋白不同，在稳态条件下，B7-H6 不会在正常人体组织中表达，但在炎性应激下会被诱导表达。相应地，B7-H6 已被证明会在各种不同的肿瘤组织上表达。B7-H6 会与自然杀伤细胞上的 NKp30 激活受体结合，诱导细胞毒性，从而促进抗肿瘤免疫应答。与此相对的是，研究还显示可溶性 B7-H6（可由 ADAM 介导的胞外域脱落产生）与某些癌症中的 NKp30 表达减少和自然杀伤细胞功能障碍相关,这表明B7-H6 在某些条件下可能负向调节免疫应答。此外,在利用人乳腺癌或神经胶质瘤细胞系开展的研究中发现，B7-H6 可促进肿瘤细胞增殖并抑制细胞凋亡，这进一步表明 B7-H6 可能参与了肿瘤发生。同样，B7-H6 在人卵巢癌中的高水平表达与肿瘤进展和转移呈正相关。

原始出处：

Sanchez MB, Vasconcelos Cordoba B, Pavlovsky C, Moiraghi B, Varela A, Custidiano R, Fernandez I, Freitas MJ, Ventriglia MV, Bendek G, Mariano R, Mela Osorio MJ, Pavlovsky MA, García de Labanca A, Foncuberta C, Giere I, Vera M, Juni M, Mordoh J, Sanchez Avalos JC, Levy EM, Bianchini M. In-depth characterization of NK cell markers from CML patients who discontinued tyrosine kinase inhibitor therapy.Front Immunol. 2023 Sep 25;14:1241600. doi: 10.3389/fimmu.2023.1241600