盘点：近期关于抗肿瘤机制研究进展精华一览
2017-12-23 lishiting MedSci原创
【1】Oncotarget：抗乳腺癌，苯乙双胍挑战"一哥"二甲双胍！大量研究证实二甲双胍不仅控糖有效，还可以适度减重，降低心血管并发症与死亡风险，并且安全性良好，此外研究还提示二甲双胍（通常规定的抗2型糖尿病药物）与降低癌症风险（包括前列腺癌，肺癌，胰腺癌和乳腺癌）相关。二甲双胍介导的抗癌活动与全身和细胞调节活性有关，包括降低胰岛素水平，增加胰岛素敏感性，AMP活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动
大量研究证实二甲双胍不仅控糖有效，还可以适度减重，降低心血管并发症与死亡风险，并且安全性良好，此外研究还提示二甲双胍（通常规定的抗2型糖尿病药物）与降低癌症风险（包括前列腺癌，肺癌，胰腺癌和乳腺癌）相关。二甲双胍介导的抗癌活动与全身和细胞调节活性有关，包括降低胰岛素水平，增加胰岛素敏感性，AMP活化蛋白激酶（AMPK）/哺乳动物靶标雷帕霉素（mTOR）的抑制作用，似乎二甲双胍诱导的胰岛素受体（IR）和胰岛素生长因子（IGF）受体（IGFR）失活也刺激调节网络，而苯乙双胍（phenformin）是一种与二甲双胍具有类似功能的更具生物效益的双胍，关于其的抗癌研究仍然不多。
发表于Oncotarget的一篇文章中，研究人员使用ErbB2过表达乳腺癌细胞和动物模型来测试苯乙双胍的抗癌潜力。研究结果显示，苯乙双胍介导的IGF1/IGF1R调节可作为潜在的抗癌机制，并为继续开发苯乙双胍和其他双胍作为乳腺癌治疗药物提供了支持。
苯乙双胍（25-75μM）在SKBR3和78617乳腺癌细胞中降低细胞增殖和损害细胞周期进程。苯乙双胍治疗后减少肿瘤大小（30 mg/kg/d）。在MMTV-ErbB2转基因小鼠同基因肿瘤模型中这一结果也得到了证实。在ErbB2过表达的乳腺癌细胞和小鼠乳腺肿瘤来源的组织中，苯乙双胍还阻断上皮-间质转化，降低侵袭性表型，抑制受体酪氨酸激酶信号传导（包括胰岛素受体底物1和IGF1R）。此外，在体外研究中苯乙双胍抑制IGF1刺激的增殖，受体酪氨酸激酶信号传导和上皮-间质转化标志物。（原文详见--Oncotarget：抗乳腺癌，苯乙双胍挑战"一哥"二甲双胍）
【2】ACS Central Science ：科学家将抗疟药和光敏分子联用，有望治疗癌症
青蒿素是一种有效的抗疟疾药物，被广泛认为是一种有前景的替代癌症治疗方法。来自新加坡国立大学（NUS）的科学家最近表明，当与氨基乙酰丙酸（ALA）联合使用时，其抗癌性能可以提高10倍，ALA是一种光敏剂，经光照射后，导致自由基的产生，从而可以杀死细胞。
在光动力疗法中，ALA被用于治疗各种类型的癌症，包括皮肤和前列腺癌。
NUS生物科学系林庆松博士和王继刚博士及生理系沈汉明教授近日发现，青蒿素和ALA联用比单独施用青蒿素能更有效地杀死结肠直肠癌细胞并抑制肿瘤生长。
研究团队曾经就青蒿素的抗疟机制及其有效的寄生虫杀伤作用进行了研究。该研究表明，青蒿素被血红素（一种含铁化合物）活化，该化合物是许多生物重要蛋白质如血红蛋白和许多代谢途径酶的重要成分。疟疾寄生虫在红细胞中依赖血红蛋白作为食物。通过寄生虫消化血红蛋白释放出大量的血红素，导致寄生虫中青蒿素的活化，攻击多种蛋白质，这些蛋白质对其存活至关重要，从而杀死它们。
在最近的研究中，研究人员发现，与非癌细胞相比，癌细胞的血红素水平较高，且其生物合成途径升高。这可能是因为癌细胞代谢率较高，许多代谢途径的酶的活动都需要血红素。在癌细胞中的血红素被激活，青蒿素攻击300多种蛋白质，其中有许多蛋白质对癌细胞的生存至关重要。
新的癌症联合疗法
在这种机制的指导下，该团队还发现，通过添加ALA（一种临床使用的血红素合成前体）可以进一步增强青蒿素的抗癌活性，以增加癌细胞内的血红素水平。新加坡国立大学的研究人员发现，ALA联合治疗显著提高了青蒿素对结直肠癌细胞的杀伤作用，而药物组合对非癌细胞的影响最小。（原文详见--ACS Central Science ：科学家将抗疟药和光敏分子联用，有望治疗癌症）
【3】Nat Commun：研究提出利用p53成功抗击癌症的新方法
【发挥p53基因抗癌能力的新策略】肿瘤蛋白p53是癌细胞命运的最关键的决定因素之一，因为它可以确定细胞是否应激而死亡。在今天发表在"自然通讯"杂志上的一项新研究中，来自罗斯威尔公园癌症研究所药理学和治疗学系的一个研究小组报告，他们发现了细胞调控这种重要的多功能肿瘤抑制因子的主要机制，为癌症研究和治疗奠定基础。
p53被各种形式的细胞应激刺激，例如暴露于辐射或致癌物质。张跃生医学博士及其同事发现，超过半数的细胞核和细胞质p53都被蛋白肽酶D（PEPD）（也称为脯氨酸酶）所结合并被抑制。在正常情况下，PEPD抑制p53对细胞存活至关重要，但在癌细胞中，PEPD对肿瘤生长至关重要。 PEPD和p53之间形成的复合物对细胞存活至关重要。
使用阿霉素和过氧化氢等压力源作为例子，Zhang博士和研究小组发现，PEPD-p53复合物可以作为"p53储库"，设计用于快速调动大量的p53对细胞应激反应。研究小组发现从PEPD-p53复合物释放p53导致癌细胞的死亡或生长抑制。这项研究表明，破坏PEPD和p53之间的关联会引起细胞死亡和肿瘤消退，并且也提高了肿瘤细胞过度表达PEPD以增强p53抑制的可能性。
"这项研究揭示了PEPD的一个非常重要的生理功能，也是p53的一个重要的新的调控机制，"罗斯威尔公园肿瘤学教授，新研究的资深作者张博士说。 "PEPD和p53之间的相互作用可能在大多数细胞中起作用，因为这两种蛋白都是无处不在的，因此，破坏PEPD抑制p53的方式代表了控制许多不同类型癌症的重要的新治疗策略。
该研究还揭示了以前未被认识的阿霉素的抗癌机制，其被广泛用作化疗药物。
"我们已经证实，从PEPD中分离p53对于阿霉素诱导的p53激活和癌细胞杀伤是至关重要的，这引发了一个令人感兴趣的问题：其它诱导应激的抗癌药物是否也可以通过破坏PEPD-p53复合物来激活p53，抗氧化剂N-乙酰胱氨酸通过防止p53与PEPD分离显着降低了阿霉素的癌细胞杀伤活性，这进一步证明了抗氧化剂可能会限制化疗的有效性。"罗斯韦尔公园研究员，第一作者Lu Yang博士在新的文件上指出。（原文详见--Nat Commun：研究提出利用p53成功抗击癌症的新方法）
【4】Cell Discov：发现青蒿素抗肿瘤新靶标
近日，国际知名学术期刊《Cell Discovery》在线发表了上海交通大学医学院公共卫生学院王慧教授团队关于青蒿素抗肿瘤研究的最新成果"双氢青蒿素靶向PDGFRα抑制卵巢癌生长和转移"（Dihydroartemisinin selectively inhibits PDGFRα-positive ovarian cancer growth and metastasis through inducing degradation of PDGFRα protein），该研究首次发现青蒿素的活性代谢形式双氢青蒿素（DHA）的直接抗癌靶点（PDGFRa）和潜在敏感人群(PDGFRa阳性肿瘤患者）。
青蒿素及其衍生物的抗疟活性已得到世界公认，具有起效快、药效高、毒副作用低等优点。除广泛应用于抗疟治疗外，青蒿素及其衍生物还具有一定的抗肿瘤作用。王慧教授团队近十年来致力于青蒿素及其衍生物的抗肿瘤研究，在其抗癌机制、网络调控、安全使用到新型青蒿素衍生物的设计改造方面均取得一系列进展：发现青蒿素及其衍生物能够通过抑制肿瘤生长和周期进展、促进肿瘤细胞凋亡而发挥抗癌功效，并能增敏化疗效果 ( Clin Cancer Res. 2008；J Cell Mol Med， 2009)；发现双氢青蒿素通过靶向肿瘤细胞内的铁代谢通路发挥抗肿瘤效果的新机制 (PLoS ONE. 2012)；利用生物信息学手段构建青蒿素诱导的分子作用网络，并预测其主要靶蛋白、通路和作用方式 (Mol Biosyst. 2013)；探讨双氢青蒿素在早期发育过程中对胚胎发育以及血管发生等过程的影响 (Acta Pharmacol Sin. 2013)；通过高通量药物活性筛选发现结构新颖、抗肿瘤效果的优异的新型青蒿素衍生物ARS4 （Chemistry. 2015；eBiomedicine 2016）。
为探究青蒿素的抗癌靶标和敏感人群，李晓光副研究员等在王慧教授指导下，利用卵巢癌临床标本和多种小鼠模型，结合分子生物学、蛋白组学等多种手段，首次发现青蒿素的活性代谢形式双氢青蒿素（DHA）的抗癌靶点（PDGFRa）和潜在的敏感人群(PDGFRa阳性患者）。研究系统阐明了DHA通过靶向PDGFRa，促进其泛素化降解，进而选择性抑制PDGFRa阳性肿瘤细胞生长、转移和上皮-间叶形态转换的分子机制，同时发现其对于临床PDGFRa抑制剂的联合增敏作用。由于DHA与传统的PDGFRa激酶抑制剂作用方式的不同和互补性，其能有效增敏后者的抗肿瘤作用，该研究也为青蒿素类化合物抗肿瘤机制研究、药物开发和临床应用提供了坚实基础。（原文详见--Cell Discov：发现青蒿素抗肿瘤新靶标）
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