ACS患者P2Y12受体拮抗剂的选择

抗血小板治疗是急性冠脉综合征(ACS)患者综合管理策略的重要组成部分。随着研究证据的不断积累，尤其是新型抗血小板药物的研究数据的发表，国际上代表性指南对抗血小板药物治疗的推荐做出了相应更新。比较具有代表性的是2013美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心脏学会(AHA)ST段抬高型心肌梗死(STEMI)指南、2012欧洲心脏病学会(ESC)STEMI指南、2012 ACCF/AHA的不稳定性心绞痛(UA)/非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)管理指南及2011 ESC非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者管理指南。

美国指南和欧洲指南均充分肯定了双联抗血小板治疗的意义，但对STEMI或NSTEMI患者的抗血小板治疗药物，主要是P2Y₁₂受体拮抗剂的推荐有一些不同之处。本文对上述4大指南中针对P2Y₁₂受体拮抗剂的推荐进行汇总并介绍四位专家对美国和欧洲指南异同之处的看法。

专家点评

UA/NSTEMI患者选择P2Y₁₂受体拮抗剂须综合权衡疗效和安全性

首都医科大学附属北京朝阳医院 杨新春

P2Y₁₂ 受体拮抗剂是UA/NSTEMI患者抗血小板治疗的重要组成部分。除了已经在临床获得广泛应用的氯吡格雷之外，替格瑞洛和普拉格雷这两个新型抗血小板药物也已在美国和欧洲被批准用于UA/NSTEMI患者。大型头对头研究显示，新型P2Y₁₂受体拮抗剂在减少临床事件方面优于氯吡格雷，但是不容忽视的是，这些新型药物有潜在的出血风险增高的问题。如TRION-TIMI 38研究中，主要复合疗效终点显示普拉格雷更优，但是同时普拉格雷组各种出血风险显著增加，尤其是心肌梗死溶栓试验(TIMI)大出血发生率显著高于氯吡格雷组(2.4% 对1.8% ，P=0.03)。同样，对于替格瑞洛，出血风险也是我们不可回避的问题。在PLATO试验中，虽然两组总体大出血风险相当，但替格瑞洛治疗组患者的非CABG相关大出血(4.5% 对3.8% ，P=0.03)和致死性颅内出血风险(0.1%对0.01%，P=0.02)更高，当然，这仅是一项临床试验的结果，尚有待于临床真实世界的数据来充实。

这提示，在NSTEMI患者抗血小板个体化治疗中，选择P2Y₁₂受体拮抗剂时应综合考虑抗栓的疗效和出血的风险，才能就药物选择作出最佳决策。

美国和欧洲NSTEMI指南中不同P2Y₁₂受体拮抗剂的地位问题

上海交通大学附属第六人民医院 魏盟

2012 年ACCF/AHA UA/USTEMI治疗指南更新最主要的内容是：除氯吡格雷、普拉格雷外，另一新型抗血小板药物替格瑞洛也进入推荐。该指南强调，所有中/高危患者均应在就诊时接受双联抗血小板治疗;氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛都可以与阿司匹林联用至12 个月(或更长时间);普拉格雷仅可用于冠脉病变诊断明确、行PCI的患者。该指南分析指出，TRITON-TIMI 38 研究在证实普拉格雷抗栓有效性的同时，也提示，其可显著增加出血发生率，而美国食品与药物管理局(FDA)批准其用于临床时指出，有TIA或卒中或活动性出血的患者禁用普拉格雷。对于年龄≥75岁的患者，由于担心其高出血风险，应用普拉格雷应谨慎。

PLATO研究纳入11598例UA/NSTEMI患者，其中包括7955例NSTEMI患者和3112例UA患者，对这两个患者群的亚组分析结果并不一致：对于NSTEMI患者，替格瑞洛组主要终点事件发生率显著低于氯吡格雷组[11.4%对13.9%，风险比(HR)=0.83，95%可信区间(CI)：0.73~0.94]，但对于UA患者的分析结果显示，两组主要终点事件发生率无显著差异(8.6%对9.1%，HR=0.96，95% CI：0.75 ~1.22)。两组严重出血发生率无显著差异。

2012 年ACCF/AHA UA/USTEMI治疗指南对PLATO研究结果进行了详尽描述后指出：考虑到该药物对于P2Y₁₂受体拮抗作用的可逆性，起效和失效都较快，所以停药后血小板功能恢复较快，这对于依从性不好的患者来说可能是一个问题。另外，由于既往替格瑞洛相关研究中有卒中或TIA病史的患者较少，指南指出，在更多的研究数据发布之前，考虑到阿司匹林与替格瑞洛联用可能增加脑出血风险，应谨慎将其应用于这类患者。该指南还指出，“FDA批准普拉格雷和替格瑞洛是基于两者分别与氯吡格雷头对头比较的临床试验，显示两者较氯吡格雷可减少临床事件，不过其代价是出血风险增加。”

而在2011欧洲(ESC)指南中，推荐替格瑞洛用于所有缺血事件中至高危的患者，无论患者的初始治疗策略如何，包括已经应用氯吡格雷的患者。普拉格雷推荐用于既往未应用P2Y₁₂受体拮抗剂、冠脉解剖明确的拟接受PCI患者(尤其是糖尿病患者)，除非发生危及生命的出血风险高或有其他禁忌证。不能应用替格瑞洛或普拉格雷的患者推荐应用氯吡格雷。

可见，欧洲与美国指南对P2Y₁₂受体拮抗剂的推荐存在不同之处。美国指南中，氯吡格雷获得了较其他新型抗血小板药物同样的推荐级别，同时指出，新型抗血小板药物虽较氯吡格雷抗血小板活性更强，但同时存在出血更多或者其他弊端。这些存在其实都是合理的，没有哪一种药物是完美的，而临床医生能做的，就是为不同的患者选择合适的药物，即个体化抗血小板治疗。

专家点评

美国和欧洲STEMI指南中不同P2Y₁₂受体拮抗剂的地位问题

上海交通大学医学院附属瑞金医院 沈卫峰

2013 年ACCF/AHA STEMI 指南中，不但在直接PCI患者中推荐应用氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛(Ⅰ/B)，同时与2009年版指南(Ⅰ/C)相比，证据级别有所提升。这是由于参考了两版指南发布期间的一些新的循证证据，包括CURRENT-OASIS 7 研究。该研究结果进一步增加了氯吡格雷用于PCI患者的证据：对于接受PCI治疗的ACS 患者，与标准剂量(首日300 mg，再以75mg/d维持)氯吡格雷相比，高剂量(首日600 mg，此后150 mg/d 持续6 天，再以75 mg/d维持)氯吡格雷治疗显著降低主要终点事件(30天内心血管死亡、心肌梗死、卒中)发生风险14%，降低确定的支架内血栓形成风险46%。鉴于此，该指南建议STEMI 患者应及早或在直接PCI时给予负荷剂量的P2Y₁₂ 受体拮抗剂，可选择氯吡格雷600 mg(Ⅰ/B)。

PLATO 研究亚组分析结果显示，在接受直接PCI 的STEMI 患者中，替格瑞洛组和氯吡格雷组主要终点事件(心肌梗死/卒中/心血管死亡)的发生率未显示显著差异(9.4%对10.8%，P=0.07)，但替格瑞洛组次要终点如心血管死亡/心肌梗死(8.4% 对10.2%，P=0.01)和明确/可能的支架血栓形成(2.6%对3.4%，P=0.05)的风险低于氯吡格雷，不过替格瑞洛组的卒中(1.7%对1.0% ，P=0.02)发生率高于氯吡格雷组。两组PLATO定义的大出血发生率无显著差异。

TRITON-TIMI 38 研究结果则显示，普拉格雷较氯吡格雷显著减少中高危ACS患者主要终点事件(心血管源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)(9.9% 对12.1% ， P<0.0001)，并显著减少心肌梗死(7.4%对9.7%，P<0.001)、紧急靶血管血运重建(2.5%对3.7%，P<0.001)和支架血栓形成(1.1% 对2.4%，P<0.001)风险。但同时，普拉格雷组的严重出血发生率(HR=1.32，P=0.03)和危及生命的出血发生率(1.4%对0.9%，P=0.01)显著高于氯吡格雷组。

指南同时指出，在STEMI患者中权衡普拉格雷相对于氯吡格雷的益处时，应考虑到普拉格雷增加出血风险的问题，并建议：既往有卒中或TIA病史的患者不应给予普拉格雷(Ⅲ/B)，且其对于年龄≥75岁或体重<60 kg患者的获益并未得到证实。

总的来看，无论是2009 版还是2013 版的美国STEMI 指南，氯吡格雷均作为一线方案推荐。

相比之下，2012欧洲STEMI 指南中，对于行直接PCI治疗患者，推荐在无法获得普拉格雷或替格瑞洛或对此两药有禁忌时，建议使用氯吡格雷(Ⅰ/C)。美国指南和欧洲指南中对3个P2Y₁₂血小板拮抗剂的地位的界定有着明显的区别。可见，对于直接PCI的患者到底是优先选择氯吡格雷还是其他两个新型抗血小板药物，目前欧美的心血管专家尚未达成一致的意见。美国指南和欧洲指南推荐的不一致从某种程度上反映了大家对于3个P2Y₁₂血小板拮抗剂孰优孰劣远未达成共识。我们需要看到，欧洲指南作出对普拉格雷和替格瑞洛的优先推荐主要参考了TRITON-TIMI 38 研究和PLATO研究的数据。对于新型抗血小板药物，仍需积累更多相关证据以证明其在真实世界中的疗效和安全性。

氯吡格雷在STEMI患者中具有广泛的适用性

北京协和医院 张抒扬

溶栓治疗患者进行联合抗血小板证据主要来自氯吡格雷相关的COMMIT-CCS 2 研究和CLARITY TIMI 28研究。

COMMIT-CCS 2研究证实，与阿司匹林单用相比，阿司匹林与氯吡格雷联合应用显著降低中国急性心肌梗死患者复合终点(死亡、再发心肌梗死、卒中)的相对风险9%(9.2% 对10.1%，P=0.002)，同时显著降低死亡风险7%(7.5%对8.1%，P=0.03)，无论患者是否接受溶栓治疗均可获益。同时阿司匹林与氯吡格雷联用不增加脑出血、致死性出血的发生率。

CLARITY TIMI 28研究结果的发布标志着急性心肌梗死再灌注治疗取得又一重大突破，该研究结果证实，STEMI患者在阿司匹林和溶栓治疗上加用氯吡格雷，具有改善梗死血管再通率、降低缺血并发症的作用。同时，氯吡格雷不增加严重出血和轻度出血并发症的发生率。可见，阿司匹林和氯吡格雷联合用于溶栓治疗患者的益处相当明确，同时安全性良好。相比之下，普拉格雷或替格瑞洛用于溶栓治疗患者的证据还很缺乏。鉴于此，欧美相关指南均将氯吡格雷作为溶栓患者的唯一P2Y₁₂受体拮抗剂推荐。

此外，2013美国指南中对溶栓后延迟PCI的患者氯吡格雷的推荐为Ⅰ级建议，对普拉格雷的推荐为Ⅱa级建议，同时限制仅在接受溶栓治疗的既往未应用负荷剂量氯吡格雷的患者，在冠脉解剖明确的情况下，才考虑普拉格雷。因此，在3个P2Y₁₂ 受体拮抗剂中，氯吡格雷具有广泛的适用性，除可用于直接PCI患者外，对于溶栓患者的使用，氯吡格雷是唯一证据明确并且在指南同类药物中有最高级别推荐的抗血小板药物。

P2Y₁₂受体拮抗剂是ACS患者双联抗血小板治疗的重要组成部分。P2Y₁₂受体拮抗剂的选择、应用时机等问题一直以来都是临床指南关注的焦点。但是，目前欧洲指南和美国指南对3个P2Y₁₂受体拮抗剂哪个优先选择的问题，其推荐并不一致，这体现了两个指南专家组在证据解读方面的一些差异。在3个P2Y₁₂受体拮抗剂中，氯吡格雷是STEMI和NSTEMI患者最为广泛应用的P2Y₁₂受体拮抗剂，循证证据也较为丰富;而新型P2Y₁₂受体拮抗剂为ACS患者的抗栓治疗提供了更多的选择。

声明：指南中可能包含药物产品说明书之外的用法，药物的用法用量请参考中国批准的药物产品说明书。