Nature:儿童攻击性眼肿瘤治疗的新靶标基因
2012-01-22 MedSci MedSci原创
来自圣犹太儿童研究医院的最新研究结果--华盛顿大学儿科癌症基因组计划（pcgp）也帮助确定了使儿童眼视网膜母细胞瘤具有攻击性的机制。这个发现解释了为什么该肿瘤发展迅速而其他类型的癌症形成可能需要几年甚至几十年的时间。 该发现也引发科学界对罕见儿童视网膜肿瘤可能的治疗方法与新治疗靶标的研究，其中视网膜是眼睛后面的光感组织。该研究发表在一月十一日的在线版科学杂志Nature上。 几十年来，研究人员
来自圣犹太儿童研究医院的最新研究结果--华盛顿大学儿科癌症基因组计划（pcgp）也帮助确定了使儿童眼视网膜母细胞瘤具有攻击性的机制。这个发现解释了为什么该肿瘤发展迅速而其他类型的癌症形成可能需要几年甚至几十年的时间。
该发现也引发科学界对罕见儿童视网膜肿瘤可能的治疗方法与新治疗靶标的研究，其中视网膜是眼睛后面的光感组织。该研究发表在一月十一日的在线版科学杂志Nature上。
几十年来，研究人员已经知道RB1抑癌基因的丧失引发胎儿发育期间的视网膜母细胞瘤。但是，现在还不清楚这种癌症中由一个正常细胞迅速转变成恶性肿瘤细胞所涉及的其他步骤。
该研究将RB 1突变和癌症其他相关基因的异常活动联系了起来，这些活动不改变基因本身的组成。有证据表明，包括可逆化学变化的表观遗传因素影响着基因在肿瘤细胞中的开和关，当RB 1突变时这种表观遗传因素被改变了。
"此领域观点一直认为一旦RB 1突变，受影响细胞的基因组就变得不稳定，染色体开始断裂和重组，突变在癌症进展必不可少的通路中快速发生"， Michael Dyer博士说，他是圣犹太发育神经生物学部的成员和霍华德休斯医学院研究所早期职业科学家，"我们通过小儿癌症基因组计划所发现的东西是完全相反的。这些肿瘤含有极少数突变或染色体重排。"
Dyer是这篇文章的通讯作者之一。其他的人是：圣犹达科学导师e James Downing博士、圣路易斯华盛顿大学基因组研究所主任Richard Wilson博士。
全世界每年发现超过5000名患视网膜母细胞瘤儿童，其中约300人在美国。大多数患者为5岁或更小，在发现癌症时有些患者还是婴儿，这使他们成为最年轻的癌症患者。
如果这些肿瘤在未传播到其他组织之前被发现，95%的病人可用当前的治疗方法治愈。Dyer说，对于发展中国家的儿童，预后会更加糟糕，他们的癌症在发现时往往已是晚期。对于多达一半的患者，视网膜母细胞瘤仍然是一个死亡判决书。研究人员正在开发一些无需辐射或外科手术摘除眼球的疗法来保存视力。对于双眼肿瘤的儿童来说，成功尤其重要。
在这项研究中，研究人员对4个圣犹太视网膜母细胞瘤患者正常和肿瘤的完整基因组进行了测序。
对视网膜母细胞瘤开展研究，是圣犹大和华盛顿大学2010年官方推出的PCGP的一部分。这个为期三年的项目，目的是完成正常和肿瘤DNA的全基因组测序，它们来自于一些与最具挑战性癌症搏斗的600个儿童和青少年。组织者认为，结果将奠定下一代临床护理的基础。
与迄今已发现的几乎所有其他癌症测得的序列相比，视网膜母细胞瘤肿瘤测得的序列中含有约少于15倍的突变。其中一个病人中，RB1是唯一突变的基因。
研究结果提示Dyer将全基因组测序结果与额外测试整合，其中额外测试是观察肿瘤与正常组织中基因活跃模式的不同。研究人员特别地关注了那些突变后能促发癌症发生的基因。"令人惊喜和兴奋的是，我们发现这些基因并没有出现类似癌症基因突变的情况，相反它们正受到与正常细胞不同的表观遗传调节"，Dyer说。
这些基因中包括SYK基因，它是正常血液发育所需要的，与其他癌症相关。靶向SYK蛋白的药物已在临床上用于治疗白血病和类风湿性关节炎患者。
SYK基因在正常眼睛发育中不发挥作用。当研究人员在正常和视网膜母细胞瘤组织中检查SYK蛋白水平时，他们在82个肿瘤样本中发现高水平的蛋白质，在正常组织中却没有发现。"我们在视网膜母细胞瘤SYK基因中观察到了一些变化，这些变化可能赋予癌细胞一个生长优势或提供关于视网膜母细胞瘤如何发生的其他关键因素"，Wilson说。
当研究人员用实验药物阻断培养的人类视网膜母细胞瘤细胞和小鼠眼组织中SYK的表达时，细胞死亡。Dyer说，当前的工作正在重新调整其中一个实验性药物（一个被称为R406的SYK抑制剂），以使它能够被直接递送至眼内。如果成功的话，期望能在视网膜母细胞瘤患者中进行I期临床试验。（生物谷bioon.com）
A novel retinoblastoma therapy from genomic and epigenetic analyses
Jinghui Zhang, Claudia A. Benavente, Justina McEvoy, Jacqueline Flores-Otero, Li Ding, Xiang Chen, Anatoly Ulyanov, Gang Wu, Matthew Wilson, Jianmin Wang, Rachel Brennan, Michael Rusch, Amity L. Manning, Jing Ma, John Easton, Sheila Shurtleff, Charles Mullighan, Stanley Pounds, Suraj Mukatira, Pankaj Gupta, Geoff Neale, David Zhao, Charles Lu, Robert S. Fulton, Lucinda L. Fulton, Xin Hong, David J. Dooling, Kerri Ochoa, Clayton Naeve, Nicholas J. Dyson, Elaine R. Mardis, Armita Bahrami, David Ellison, Richard K. Wilson, James R. Downing, Michael A. Dyer
Abstract Retinoblastoma is an aggressive childhood cancer of the developing retina that is initiated by the biallelic loss of RB1. Tumours progress very quickly following RB1 inactivation but the underlying mechanism is not known. Here we show that the retinoblastoma genome is stable, but that multiple cancer pathways can be epigenetically deregulated. To identify the mutations that cooperate with RB1 loss, we performed whole-genome sequencing of retinoblastomas. The overall mutational rate was very low; RB1 was the only known cancer gene mutated. We then evaluated the role of RB1 in genome stability and considered non-genetic mechanisms of cancer pathway deregulation. For example, the proto-oncogene SYK is upregulated in retinoblastoma and is required for tumour cell survival. Targeting SYK with a small-molecule inhibitor induced retinoblastoma tumour cell death in vitro and in vivo. Thus, retinoblastomas may develop quickly as a result of the epigenetic deregulation of key cancer pathways as a direct or indirect result of RB1 loss.
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