哪些脑细胞最易退变导致阿尔兹海默症？

阿尔兹海默症是一种神经认知衰退疾病，影响着全世界数百万人。这种疾病的确切原因尚不清楚，哪些脑区，什么类型的细胞更容易发生神经退行性病变？什么机制导致这类神经元出现选择性脆弱？是神经科学研究关注的重要问题。

在阿尔兹海默症以及其他痴呆症中，一种典型的特征是大脑中某些有毒蛋白质的积聚。这些蛋白质聚集成斑块，扰乱脑细胞之间的通信，从而导致认知问题和其他问题。研究人员通常将β-淀粉样蛋白确定为这种破坏性过程的罪魁祸首。然而，病理性tau蛋白的积聚也同样重要。tau蛋白更容易聚集在哪类细胞？

2019年，来自美国俄亥俄州立大学、哥伦比亚大学医学中心和英国剑桥大学等一系列学术机构的研究人员发现，tau蛋白优先聚集在一种特定类型的脑细胞。他们还发现，某些遗传特征可能会使人易于在这些细胞周围积聚tau蛋白质。该研究发表在《Nature Neuroscience》上。

最脆弱的脑细胞

大脑包含不同类型的细胞。最重要的两种细胞分别是神经元和神经胶质细胞，前者负责传递信息，并在认知功能中发挥着关键作用；后者具有多种作用，包括支持和保护神经元并维持它们之间的联系。

神经元分为两种类型：兴奋性神经元和抑制性神经元，前者触发电脉冲，后者平衡兴奋性神经元的活动。

在研究小鼠模型和阿尔兹海默症患者大脑中的tau蛋白积聚现象时，研究第一作者、俄亥俄州立大学神经科学系的助理教授Hongjun Fu及其同事发现，兴奋性神经元是最容易受到这种蛋白质破坏的影响。

研究人员们写道：“错误折叠的tau蛋白积聚是阿尔兹海默症和与tau相关额颞叶变性的一个明显特征。有几种类型的神经元在发生阿尔兹海默症、唐氏综合征和额颞叶变性时尤其脆弱。易受tau蛋白病变影响的神经元分布遵循一种序列模式。这种模式表明大脑中不同区域的细胞群面临的风险程度不同。更具体地说，出现tau蛋白积聚的内嗅皮层和海马体中的细胞形态和位置表明兴奋性神经元尤其容易受到影响。”

根据这一发现，研究人员对没有阿尔兹海默症等神经疾病的人进行了遗传分析。

研究人员发现兴奋性神经元和抑制性神经元之间存在重要的遗传差异。他们认为这可以解释为什么前者更容易出现tau蛋白积聚。

基因能解释这种现象吗？

研究人员发现，一种调节大脑中tau蛋白清除的基因BAG3可能是兴奋性神经元对毒性斑块形成易感性的关键。

研究团队解释称，BAG3的表达在神经元细胞中比在非神经元细胞中要高得多。在神经元中，BAG3在抑制性神经元的表达程度最高，这可以解释抑制性神经元不易受tau蛋白积聚影响的原因。

Fu说：“我们认为脑细胞中存在一种非常早期的内在差异，这种差异很容易导致tau蛋白的积聚。这可能解释为什么只有某些神经元和大脑区域在早期阿尔兹海默症中容易受到这个问题的影响。”

他补充说：“如果我们弄清楚导致这些细胞易受这种疾病影响的分子决定因素，它将有助于我们更好地理解阿尔兹海默症的发生，并可能带来早期检测和靶向治疗的新技术。”

2021年，《Nature Neuroscience》上另外一项研究，通过单核RNA测序的方法，发现内嗅皮层RORB +的兴奋性神经元更容易收到Tau病理的影响。

2021年,cell report上的一项研究也关注了这个问题，它们通过敲除小鼠内源性Tau蛋白，发现对兴奋性和抑制性神经元的影响不同，神经网络的兴奋性降低。

最后，推荐一篇总结该类研究比较好的一篇综述。