【衡道丨文献】汗孔瘤和汗孔癌的临床病理与分子遗传学特点

2023年9月，图法国图尔大学附属医院病理科Thibault Kervarrec教授为通讯作者，在病理学顶尖期刊《Histopathology》上发表题为“Gene fusions in poroma, porocarcinoma and related adnexal skin tumours: An update”的综述性文章，简要介绍了汗孔瘤和汗管癌的临床病理，重点介绍了上述疾病的分子遗传学特点，尤其是YAP1基因融合的特点。

临床表现

• 好发于成人，表现为孤立性肿瘤。

• 皮肤病损表现为红斑、界限清楚的扁平或角化斑、丘疹和结节。在少数病例中，病损皮肤可能具有正常皮肤的颜色，但由于其密集的血管瘤性血管形成，汗孔瘤的颜色从肉红色到深棕色，类似于化脓性肉芽肿或其他良性血管肿瘤。

• 在接受化疗和免疫抑制治疗的病人，特别是异基因造血干细胞移植后的病人，皮肤可见多发性肿瘤。

组织病理学特点

1.汗孔瘤

• 汗孔瘤由增生的一致的基底细胞样立方形细胞构成，肿块境界清楚，伴灶状导管分化。

• 在一些经典病例中，瘤变上皮呈宽柱状，从表皮下层向下延伸至真皮内。

• 肿瘤性上皮与周围鳞状上皮截然不同，细胞核小而规则，胞质中等，常富含糖原，导管内覆一层耐淀粉酶的 PAS 阳性膜，可见小灶坏死和核分裂象。

• 汗孔瘤上皮周围间质有富于血管的肉芽组织。

• 依据组织学特点，汗孔瘤可分为单纯型汗孔瘤、经典型汗孔瘤、毛孔型汗孔瘤和真皮导管型汗孔瘤。

2.汗孔癌

• 在汗孔癌中，癌细胞胞质浅染，在表皮和真皮内形成巢索状结构，肿瘤内形成多个境界清楚、常为圆形的结节，瘤细胞多角形，核不规则，核仁显著，可见大量分裂象，瘤细胞可含糖原。

• 肿瘤细胞与相邻的正常表皮界限清楚，瘤上方可呈棘皮瘤样改变，可见单个或巢状肿瘤细胞呈现表皮内派杰样浸润，瘤细胞一般不发生角化，细胞间桥不明显，并见肿瘤与表皮内小汗腺导管相连。

汗孔癌的诊断标准：

①淋巴管或血管内见瘤栓；

②肿瘤浸润深度 ＞7 mm；

③核分裂 ＞14 个/10HPF；

④淋巴结转移。

图1. 汗孔瘤和汗孔癌的大体表现及组织学表现。（A）汗腺瘤。5 mm × 5 mm轻度红斑硬丘疹，中央区域光滑，周围有明显的衣领样皮肤，病变位于左足底和脚跟外侧；（B）汗孔癌。病变为右脸颊上的深红斑，近紫罗兰色的结节。表面溃疡形成。（C）汗孔瘤的组织病理学特征，真皮内边界清楚的肿瘤细胞结节。（D）汗孔癌伴透明细胞样改变。图片源自于Sawaya J L, Khachemoune A. Poroma: a review of eccrine, apocrine, and malignant forms[J]. International Journal of Dermatology, 2014, 53(9): 1053-1061.

图2. 汗孔瘤的组织学分型。依据组织学特点，汗孔瘤可分为单纯型汗孔瘤、经典型汗孔瘤、毛孔型汗孔瘤和真皮导管型汗孔瘤。

分子遗传学改变

在大多数患者中，存在TP53的突变。在少数病例中，存在HRAS的突变。目前对于汗孔瘤和汗孔癌最热门的分子遗传学研究，是YAP1基因融合。本综述对YAP1基因融合在汗孔瘤和汗孔癌中的相关研究做了详尽阐述，现将要点归纳如下。

1、YAP1基因及发挥作用

研究者发现，在85%的汗孔瘤中，存在YAP1 :: MAML2基因融合；在64%的汗孔癌中，存在YAP1 :: NUTM1基因融合。YAP1和TAZ作为转录共激活因子，受Hippo通路抑制，并作为组织稳态的关键调节因子。YAP1 和TAZ 蛋白与转录因子TEAD（转录增强关联结构域）形成复合物，导致关键靶基因的激活，最终导致细胞增殖、自我更新、分化和存活。

图3. 在汗孔瘤和汗孔癌中观察到的YAP1::MAML2和YAP1::NUTM1融合转录本的示意图。YAP1::MAML2融合转录物包括N 端部分 [ YAP1的外显子 1 至外显子 1-6 与MAML2的外显子2-5 融合（YAP1断点：chr 11:101,981,900(+)-chr11:102 094 352(+) ；MAML2断点：chr11:95 826 681(−)]。YAP1::NUTM1融合转录本由YAP1的 N 端部分（外显子1 到外显子 1-4）与NUTM1的外显子 2-8 融合组成[YAP1断点：chr 11:101 981 900(+)-chr11:102 056 861(+); NUTM1断点：chr15:34 640 169(+)]。YAP1 包含以下几个功能域：TEAD（转录增强关联域）和TAD（转录激活域），是蛋白酶体降解所必需的。MAML2 包含以下几个结构域：Notch 相互作用结构域，其信号通路可促进细胞增殖和TAD。NUT包含两个酸性转录激活结构域（AD1 和 AD2）。所有融合都显示TEAD 结构域的保留，导致 TEAD 激活。

2、YAP1基因融合类型、组织学和预后之间的关联

YAP1::MAML2是单纯性汗孔瘤和经典型汗孔瘤中最常见的改变，而YAP1::NUTM1则是毛孔型汗孔瘤、真皮导管型汗孔瘤和头颈部汗孔瘤的常见改变。

图4. 在汗孔瘤中，免疫组织化学显示，所有YAP1重排样本均显示YAP1 C 端部分表达缺失，而 NUT 仅在YAP1::NUTM1融合的情况下表达。

在具有毛囊-皮脂分化的汗孔瘤中，存在PAK2激活，PAK2是YAP1的激活剂。因此，汗孔瘤中的不同分子改变，可能会影响相同的信号传导途径，最终导致TEAD激活。因此，PAK2重排，是具有毛囊-皮脂分化的汗孔瘤的关键致癌驱动因素。YAP1::MAML2、YAP1::NUTM1和PAK2融合驱动的汗孔瘤癌变风险不同，存在YAP1::NUTM1基因融合汗孔瘤的癌变风险较大。

图5. 毛囊-皮脂分化的PAK2重排汗孔瘤和 NUT 附件癌。PAK2重排的汗孔瘤位于真皮和皮下，由形成导管和漏斗囊结构的孔样细胞组成。肿瘤中存在稀疏的皮脂细胞（白色箭头）。在该病例中具有EPHB3 ::PAK2基因融合。NUT 附件癌是一种巨大的溃疡性肿瘤，肿瘤细胞形态单一，细胞质稀少，染色质清晰，核仁突出。本例具有BRD3::NUTM1基因融合。

3、YAP1和NUT的免疫组织化学染色在汗孔瘤和汗孔癌诊断中的应用：诊断应用及诊断陷阱

YAP1-融合蛋白缺乏YAP1的C端部分。因此，使用对YAP1蛋白C 端部分具有特异性的抗体进行的免疫组织化学染色，可以作为YAP1融合蛋白的替代标记。在汗孔瘤和汗孔癌中，YAP1 N端特异性抗体显示核阳性，而C端特异性抗体，在96%的汗孔瘤和64%的汗孔癌中表达阴性。

在一些RB1缺陷型肿瘤中，可见YAP1表达缺失，但未见YAP1相关基因的融合，例如Merkel细胞癌和低分化鳞状细胞癌。在上述肿瘤中，可见RB1和YAP1 C端表达的突变和联合缺失。因此，YAP1 C端免疫组织化学染色，不能区分汗孔癌和RB1缺陷的低分化鳞状细胞癌，故在这种情况下，YAP1 C端免疫组化染色不能用作YAP1基因检测的替代标记。需要将YAP1 C端免疫组织化学与YAP1 N端或RB1检测相结合。

在24%的汗孔瘤和54%的汗孔癌中，可检测到NUT的核表达，而NUT在其他皮肤肿瘤中从未表达。有研究证实，NUT表达对于诊断汗孔瘤和汗孔癌的高度特异性，然而，这需要与NUT附件癌相鉴别。

NUT 附件癌是皮肤原发性肿瘤，类似于其他器官的NUT癌。NUT附件癌表现为低分化肿瘤，与表皮相连。显微镜下，肿瘤细胞形态单一，呈巢团状分布，瘤细胞具有清晰的染色质和明显的核仁。瘤细胞表达NUT，基因检测可见NUTM1重排。

小结

汗孔瘤和汗孔癌中所发现的YAP1::MAML2和YAP1::NUTM1，是目前对皮肤附件肿瘤亚型研究的重大进展。这些基因融合的发现，可促进汗孔瘤和汗孔癌的基因分型的进一步研究，这或许可以确定患者预后，并为临床治疗方式的改进提供更多依据。

参考文献：

Kervarrec T, Pissaloux D, Tirode F, de la Fouchardière A, Sohier P, Frouin E, Hamard A, Houben R, Schrama D, Barlier A, Cribier B, Battistella M, Macagno N. Gene fusions in poroma, porocarcinoma and related adnexal skin tumours: An update. Histopathology. 2024 Jan;84(2):266-278. doi: 10.1111/his.15023. Epub 2023 Aug 23. PMID: 37609771.