Nat Cell Biol:实验药物或能治疗“无药可靶向的”癌症
2018-08-18 佚名 中国生物技术网
很多癌症难以治疗的原因在于，它们共享一种非常难以靶向的错误细胞信号传导途径。最近这项新型的实验药物能够在即将到来的人体试验上取得突破吗？一种新的实验药物或成为癌症治疗的关键突破。
很多癌症难以治疗的原因在于，它们共享一种非常难以靶向的错误细胞信号传导途径。最近这项新型的实验药物能够在即将到来的人体试验上取得突破吗？一种新的实验药物或成为癌症治疗的关键突破。
细胞信号传导途径被称为RAS/MAPK，它影响许多细胞功能，包括生长、分裂和死亡。大约在一半的癌症病例中（涉及到很多不同的组织），这一途径都存在缺陷。
美国加州大学旧金山分校(UCSF)和Revolution Medicines公司的研究人员发现了一种靶向RAS/MAPK途径的新方法，该途径也被称为MAPK/ERK通路。
这项近日发表在《Nature Cell Biology》上的研究描述了一种实验药物如何有效地将该途径与到达细胞的生长信号“解耦”。
研究通讯作者，UCSF的肿瘤学家Trever G. Bivona博士说：“RAS/MAPK是最重要的癌症信号传导途径之一，但是目前为止，大部针对该途径的靶向药物的开发都以失败告终。”
事实上，寻找靶向该途径的药物非常困难，以至于很多科学家将其比作癌症治疗的“圣杯”。
癌症与细胞信号传导
当细胞异常生长并形成肿瘤时就会出现癌症。肿瘤会保持在它形成的地方，也可能变得具有侵略性，入侵到邻近的器官和组织中。癌细胞还可能脱离原发肿瘤，进入血液和淋巴管，并在身体的其他部分形成继发性肿瘤。这个过程被称为转移。转移的肿瘤细胞具有原发性肿瘤的特征。随着肿瘤的生长，它们会破坏健康的组织和器官，并最终威胁生命。
基因的改变以及影响基因行为的因素驱动着癌症的复杂过程。有些改变会映射到信号途径上，而这些信号途径影响着细胞的生长、分裂、移动和死亡。
RAS/MAPK就是这种通路，它从一个来自细胞外部的“上游”信号开始。当相关细胞表面的蛋白质（或者叫做受体）检测到这种信号，它将触发称为RAS的内部细胞蛋白。然后RAS会激活一系列的分子反应，又会触发其他蛋白质，包括RAF、MEK和MAPK。
这条途径是一系列的分子事件，控制着一些“下游”遗传过程，通过打开或关闭基因的方式来促进生长。
当这些过程进行的时候，另一组称为肿瘤抑制因子的蛋白质却在控制着这条途径，使癌细胞增长不会失去控制。NF1就是这样一种蛋白质。
靶向RAS/MAPK途径
当涉及一种或多种蛋白质的变体使分子事件级联变得不稳定并使细胞生长失控时，与RAS/MAPK途径相关的癌症就会发生了。
研究人员指出，这些变异，或者叫做“致癌变化”，驱动着多种癌症的发生。但在开发靶向RAS/MAPK途径的特定缺陷或它的下游结果的药物方面，人们几乎没有取得成功过。造成这一结果的原因在于，该途径的缺陷很难被药物靶向，而且癌症会快速地对有效的药物产生抗性，并找到替代路径。
一段时间以来，人们一直认为RAS/MAPK中导致易患癌症的缺陷与促进过多生长的一种或多种蛋白质相关。
然而，Bivona博士解释说，最近，研究人员发现原因，可能是癌症易发突变使得级联中的一些蛋白质对生长信号过度敏感。他将此比作“调高整条途径上的音量”。
因此，他和同事们想要弄清楚，在源头处阻断该途径是否会是阻止癌症发生的更好策略。他们的研究的确证实了这点。
靶向SHP2'解耦'途径
通过与Revolution Medicines公司（该公司部分资助了这个项目并开发了这种实验药物）的合作，UCSF的团队发现，他们能够通过靶向一种名为SHP2的酶来抑制几种肿瘤的生长。
SHP2是一种“支架分子”，它在RAS/MAK途径的起始阶段起到关键作用。它允许受体蛋白质触发RAS。
阻断SHP2酶能够有效地将该途径与外部生长信号解耦。
研究人员对几种带有不同突变蛋白质的癌细胞系测试了RMC-4550的效果，这些突变蛋白质对外部生长信号很敏感。包括BRAF class 3突变、某些KRAS突变，以及消耗肿瘤抑制因子NF1的突变。
该药物抑制了小鼠的肿瘤生长并使肿瘤缩小
最后，他们使用体内长有人类肺癌肿瘤的小鼠测试了这种实验药物。研究使用了五种不同的非小细胞肺癌小鼠模型。每种肺癌都拥有该研究团队在之前的实验中发现的突变之一。
结果表明，该化合物能够阻止肿瘤生长或导致肿瘤缩小，而且小鼠几乎只经历了“最低限度的副作用”。
他们计划在今年晚些时候开展人体试验，以测试一种名为RMC-4630的SHP2抑制剂的有效性和安全性。
Bivona博士说：“现在，我第一次认为我们找到了一种通用策略来应对由RAS/MAPK驱动的这一类癌症。”
原始出处：Robert J. Nichols, Franziska Haderk, Carlos Stahlhut, et al. RAS nucleotide cycling underlies the SHP2 phosphatase dependence of mutant BRAF-, NF1- and RAS-driven cancers. Nature Cell Biology (2018)
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