Cell Chem Biol：科学家开发出新型化合物 能有效激活特殊抗癌T细胞的功能
2018-04-08 佚名 “细胞”微信号
不变的自然杀伤T细胞（iNKT）是机体免疫系统非常强大的武器，其能帮助抵御包括癌症、多发性硬化症及狼疮等多种疾病，如果能找到一种利用iNKT细胞功能的方法，那么研究人员未来或有望开发出更多新型的癌症疗法或疾病疫苗了。目前多种化合物都能有效刺激小鼠机体中的iNKT细胞，然而激活人类iNKT细胞的能力却非常有限。
不变的自然杀伤T细胞（iNKT）是机体免疫系统非常强大的武器，其能帮助抵御包括癌症、多发性硬化症及狼疮等多种疾病，如果能找到一种利用iNKT细胞功能的方法，那么研究人员未来或有望开发出更多新型的癌症疗法或疾病疫苗了。目前多种化合物都能有效刺激小鼠机体中的iNKT细胞，然而激活人类iNKT细胞的能力却非常有限。
最近，一项刊登在国际杂志Cell Chemical Biology上的研究报告中，来自康涅狄格大学的研究人员通过研究开发了一种新型的化合物，这种化合物或具有研究人员所需的强大特性；这种化合物是一种改良版的早期合成配体，其能够高效激活人类的iNKT细胞，促进iNKT细胞释放名为Th1细胞因子的特殊蛋白，并且刺激机体自身抗肿瘤的免疫力形成。
但早期化合物的其中一种限制就是其易于促进iNKT细胞释放不同类型的细胞因子，而某些细胞因子能够开启机体免疫反应，而其它细胞因子则会关闭这种反应，而互相冲突的细胞因子则会阻碍化合物的有效性；这种名为AH10-7的新型化合物则克服了这些弊端；研究者Howell说道，我们的目标就是鉴别出能够从iNKT细胞引出选择性反应的特殊化合物，如今我们在AH10-7化合物中加入了该功能；此外研究人员还利用先进的结构和3-D计算机模拟分析技术鉴别出了新型化合物成功的潜在基础，这或许有望帮助研究人员后期开发更高效的化合物。
研究人员阐明了这种新型化合物，并且利用一系列生物学数据阐明了其有效性，同时还通过X射线晶体学和计算机分析技术阐明了不同蛋白质之间的相互作用，这或许就能提供一些步骤来帮助其他研究人员设计出相关的分子来通过iNKT细胞获得研究人员所想要的反应；分子分析则能帮助证实并且解释相关的实验性结果。
通讯作者Jerome Le Nours教授表示，通过将分子复合体的结晶形式暴露于高强度的X射线下，我们就能够获得iNKT细胞受体和AH10-7分子之间分子互作的详细3-D图像信息，此外，本文研究还能帮助我们鉴别哪些结构性的因子能够潜在激活iNKT细胞，未来也有望帮助我们开发更加有效发挥作用的抗转移的配体分子。
利用人类iNKT细胞的治疗潜力始于20年前，当时研究人员发现了一种天然及合成形式的糖脂配体，其名为α-半乳糖神经酰胺类（α-GalCers），其是iNKT细胞的潜在激活子，这些α-GalCers配体能够充当免疫系统中的小型“码头大师”，帮助抗原呈递细胞来攻击并且结合iNKT细胞，从而使其被激活来杀灭癌变细胞或抵御外来病原体的入侵；研究人员开发出了首个合成性的α-GalCer（名为KRN7000），当KRN7000潜在刺激小鼠和人类机体中的iNKT细胞时，其就会诱发细胞释放多种类型的细胞因子，并且限制该细胞的临床应用，从那时候开始，研究人员就想通过研究寻找新型突变的KRN7000，以便其能维持激活人类iNKT细胞的能力，同时还能促进该细胞释放强大的抗肿瘤Th1细胞因子。
当前研究中，研究人员对α-GalCer配体进行了两个主要的修饰来试图增强其作用效果，结果发现，在糖分子上添加一个苯丙酰基酯就能够稳定配体，使其维持在抗原呈递细胞表面附近，从而就能增强其刺激人类iNKT细胞的能力，此外，剔除分子上的鞘氨基醇基团似乎也能够开启关键的Th1细胞因子，这两种改变能够协同工作来增强整个分子结构的能力，从而更加有效地激活人类iNKT细胞的功能。
为了更加深入证实AH10-7分子的有效性，研究人员在野生小鼠和部分人源化的小鼠机体中检测了这种新型化合物，值得注意的是，AH10-7分子至少能与KRN7000一样有效来抑制人源化小鼠机体中黑色素瘤细胞的生长。
原始出处：
Chennamadhavuni D， et al. Dual Modifications of α-Galactosylceramide Synergize to Promote Activation of Human Invariant Natural Killer T Cells and Stimulate Anti-tumor Immunity. Cell Chem Biol. 2018 Mar 9. pii： S2451-9456(18)30073-4.
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讲得很好
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