Ann Neurol：麻醉药异氟烷如何诱导哺乳动物大脑中的老年痴呆样变化？

吸入性麻醉药异氟烷与哺乳动物大脑中老年痴呆样变化的关系可能是由药物对线粒体的影响引起的，其中线粒体是大多数细胞内产生能量的结构。在这项将发表在Annals of Neurology上的研究中，马萨诸塞州总医院（MGH）的研究人员报告说，异氟烷的服用损伤了小鼠在学习和记忆标准测试中的表现，这一结果在服用另一麻醉药地氟烷时没有观察到。他们还找到了两种药物对线粒体功能有明显不同影响的证据。

这是首次表明，异氟烷可能诱导神经细胞死亡并通过损伤线粒体来损坏学习与记忆，而不是地氟烷。这项工作需要在人的研究中进一步确认，但看起来像地氟烷可能是用于容易认知功能障碍病人的一个更好的麻醉药，如老年痴呆病人。

以前的研究已经表明手术和全身麻醉可能增加老年痴呆风险，并且一小部分但相当数量的手术病人在术后期间经历了一个认知功能障碍的暂时形式。在2008年，MGH研究小组的相同成员指出异氟烷诱导小鼠大脑中老年痴呆样变化，增加涉及细胞死亡的酶激活和该疾病β淀粉样蛋白斑块特征的产生。目前研究是探讨异氟烷诱导性脑细胞死亡的基本机制和行为后果，并比较异氟烷与地氟烷的影响，其中地氟烷是一个还没有与神经损伤相关连的常用麻醉药。

在一系列实验中，研究人员发现：培养细胞和小鼠神经元中加入异氟烷，会增加线粒体膜的通透性，干扰线粒体膜另一侧的离子平衡，降低ATP水平（ATP由线粒体产生并给大部分细胞内过程提供动力），增加细胞死亡酶caspase（半胱天冬酶）的水平。结果也表明，异氟烷诱导性细胞死亡的第一步增加了活性氧的生产，其中活性氧是一种不稳定的含氧分子，能损伤细胞内成分。在使用异氟烷后2到7天，小鼠学习与记忆标准行为测试中的成绩明显下降，这是与空白对照组的结果相比。当使用地氟烷时，没有观察到任何异氟烷的细胞内影响或行为影响。

在他们开展的另一项研究中，这一研究在线发表于二月份的Anesthesia and Analgesia上并于11月份刊出，发现大约四分之一的异氟烷麻醉的手术病人在手术后一周表现出不同程度的认知障碍，但是地氟烷麻醉或蛛网膜下腔麻醉的病人在认知性能上没有下降。这一研究与中国北京友谊医院的研究人员合作开展，只招收45例病人，每一治疗组15人，其结果需要在更大人群中确认。

每年全世界有大约850万人老年痴呆病人将需要麻醉和手术治疗。开发这些病人更安全麻醉的指南将需要麻醉、神经学、老年医学及其他专业的专家间的合作。作为第一步，我们需要确定麻醉药，这种麻醉药不太可能导致阿尔茨海默症神经病理学产生和认知功能障碍。

这项研究由众多研究人员参与并通力合作完成，是大家努力协作的结晶，并受美国国家卫生研究院、美国老年医学会、老年痴呆症协会和治疗阿尔茨海默氏病基金的资助。（生物谷bioon.com）

doi:10.1002/ana.23536
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Anesthetics isoflurane and desflurane differently affect mitochondrial function, learning, and memory

Yiying Zhang, Zhipeng Xu, Hui Wang, Yuanlin Dong, Hai Ning Shi, Deborah J. Culley, Gregory Crosby, Edward R. Marcantonio, Rudolph E. Tanzi, Zhongcong Xie

Objective:There are approximately 8.5 million Alzheimer disease (AD) patients who need anesthesia and surgery care every year. The inhalation anesthetic isoflurane, but not desflurane, has been shown to induce caspase activation and apoptosis, which are part of AD neuropathogenesis, through the mitochondria-dependent apoptosis pathway. However, the in vivo relevance, underlying mechanisms, and functional consequences of these findings remain largely to be determined. Methods:We therefore set out to assess the effects of isoflurane and desflurane on mitochondrial function, cytotoxicity, learning, and memory using flow cytometry, confocal microscopy, Western blot analysis, immunocytochemistry, and the fear conditioning test. Results:Here we show that isoflurane, but not desflurane, induces opening of mitochondrial permeability transition pore (mPTP), increase in levels of reactive oxygen species, reduction in levels of mitochondrial membrane potential and adenosine-5′-triphosphate, activation of caspase 3, and impairment of learning and memory in cultured cells, mouse hippocampus neurons, mouse hippocampus, and mice. Moreover, cyclosporine A, a blocker of mPTP opening, attenuates isoflurane-induced mPTP opening, caspase 3 activation, and impairment of learning and memory. Finally, isoflurane may induce the opening of mPTP via increasing levels of reactive oxygen species. Interpretation:These findings suggest that desflurane could be a safer anesthetic for AD patients as compared to isoflurane, and elucidate the potential mitochondria-associated underlying mechanisms, and therefore have implications for use of anesthetics in AD patients, pending human study confirmation. ANN NEUROL 2012;