ESMO Asia：PACIFIC研究：Durvalumab显著延长局部晚期NSCLC的PFS
2017-11-19 佚名 肿瘤资讯
2017年11月17日，2017年ESMO Asia会议在新加坡隆重举行，多项重磅研究在本次大会上公布。PACIFIC研究在2017年ESMO大会上重磅发布，引发了免疫治疗的一场海啸。在无法手术切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌患者，在接受标准含铂的同步放化疗 (CRT) 后，未发生疾病进展患者中，Durvalumab维持治疗对比安慰剂，可以显着延长患者PFS 达11个月，Durvalumab
2017年11月17日，2017年ESMO Asia会议在新加坡隆重举行，多项重磅研究在本次大会上公布。PACIFIC研究在2017年ESMO大会上重磅发布，引发了免疫治疗的一场海啸。在无法手术切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌患者，在接受标准含铂的同步放化疗 (CRT) 后，未发生疾病进展患者中，Durvalumab维持治疗对比安慰剂，可以显着延长患者PFS 达11个月，Durvalumab是第一个在III期NSCLC患者中带来PFS显着获益的免疫检查点抑制剂。在本次ESMO Asia大会上，PACIFIC研究再次作为重磅研究发布。
PACIFIC研究：Durvalumab显着延长局部晚期NSCLC的PFS
背景：约1/3的NSCLC患者诊断时为局部晚期（III期），不可手术切除的，一般状态较好的III期NSCLC的标准治疗方案为铂类为基础的化疗联合同步放疗。患者接受同步放化疗的中位PFS为8-10个约，5年生存率为15%。过去几年，关于局部晚期NSCLC治疗一直没有取得重要进展，亟需新的有效的治疗策略。PACIFIC研究是第一项随机III期临床研究，评估免疫检查点抑制剂用于局部晚期不可手术切除的NSCLC的疗效。Durvalumab是抗PD-1单抗，可以逆转PD-1介导的抑制性信号，增加效应T细胞的功能，恢复肿瘤细胞杀伤作用。
PACIFIC 是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，2：1随机，评估Durvalumab作为维持治疗用于接受了标准的含铂方案同步放化疗后，未发生疾病进展的无法手术切除的局晚期（III期）非小细胞肺癌者。该试验在 26 个国家/地区的 235 个中心进行，入组 702例患者。研究的主要终点为PFS和OS，次要终点包括 PFS 率与 OS率 、客观缓解率 (ORR) 及缓解持续时间等。
图：PACIFIC研究设计
中位随访时间为14.5个月（范围：0.2-29.9），Durvalumab与安慰剂组的患者基线特征均衡。研究达到主要终点，与标准治疗相比，Durvalumab延长无疾病进展生存超过11个月（16.8个月 vs. 5.6个月；HR=0.52；95%CI：0.42-0.65），Durvalumab是第一个在III期NSCLC患者带来PFS显着获益的免疫检查点抑制剂。
图：Durvalumab组和安慰剂组的PFS对比
在预设的所有亚组（包括PD-L1表达状态）中，均观察到Durvalumab组PFS的获益。此外，使用Durvalumab的患者与服用安慰剂的患者相比，发生肿瘤转移的风险显着降低。
图：各亚组患者PFS数据对比
Durvalumab组对比安慰剂组，显着提高ORR，两组分别为28.4% vs. 16.0% (RR=1.78； 95%CI：1.27-2.51)。中位疗效持续时间分别为未达到vs. 13.8个月（HR=0.43；95%CI：0.22-0.84）。此外，独立评估委员会评估的至远处转移时间，Durvalumab组和安慰剂组分别为23.2个月 vs 14.6个月（HR=0.52；95%CI：0.39-0.69；P<0.0001）。
图：两组的ORR和至远处转移时间对比
安全性分析：接受Durvalumab治疗的患者与使用安慰剂的患者相比，最常见的治疗相关不良事件 (AE) 是咳嗽（35.4% vs. 25.2%）、肺炎/放射性肺炎（33.9% vs. 24.8%）、疲劳（23.8% vs. 20.5%）、呼吸困难（22.3% vs. 23.9%）以及腹泻（18.3% vs.18.8%）。在服用Durvalumab的患者中，29.9%的患者出现了3-4 级的AE，15.4% 的患者因AE 中止治疗，而对应的服用安慰剂治疗的患者发生率分别为26.1% 与9.8%。
图：安全性分析
研究结论：在预设的中期分析中，Durvalumab相比安慰剂显着改善患者的PFS，延长时间>11个月；在所有的亚组分析中，均观察到Durvalumab的获益。相比于安慰剂，接受Durvalumab治疗的患者，新病灶的发生率显着降低，包括脑转移灶。PACIFIC 试验将继续评估另一个首要研究终点总生存 (OS)。
现场专家点评
近年来，免疫治疗引领了肿瘤治疗的重大变革。免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1单抗）通过阻断免疫抑制信号的传递，逆转肿瘤免疫微环境，恢复T细胞的抗肿瘤活性，增强内源性抗肿瘤免疫效应。目前，免疫治疗单药或免疫联合化疗方案已经获批用于晚期NSCLC的一线和二线治疗。那么，免疫治疗能否给局部晚期NSCLC带来新的治疗变革呢？理论上，同步放化疗后会引起肿瘤局部微环境的改变，增加肿瘤抗原的释放和递呈，给免疫检查点抑制剂发挥作用创造理想平台。在鼠动物模型中的研究发现，放疗可以上调肿瘤组织的PD-L1表达。此外，有研究显示放疗和PD-L1抑制剂的联合应用，可以达到协同效应，优于单纯放疗或免疫单药治疗。PACIFIC是一个双盲、安慰剂对照的III期研究，在局部晚期不可切除的NSCLC患者接受了标准的同步放化疗后，随机分配进行Durvalumab维持治疗或安慰剂维持治疗。Durvalumab是第一个在III期NSCLC患者中带来PFS显着获益的免疫检查点抑制剂。此外，在2017年WCLC会议上，报道了PACIFIC研究的生活质量数据。结果显示，Durvalumab和安慰剂维持治疗1年，不会影响患者的总体健康状态／生活治疗，身体机能和主要症状的显着变化。期待PACIFIC研究的总生存数据，PACIFIC研究的成功意味着不可手术的局部晚期NSCLC治疗的重大进展。但点评专家最后也提出，虽然目前OS数据还未成熟，但是DFS已经是一个非常有意义的替代研究终点，基于DFS的显着获益，Durvalumab值得推荐作为局部晚期NSCLC放化疗结束后的维持治疗方案。
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