经皮肾动脉交感神经术（RDN）治疗顽固性高血压的进展

顽固性高血压（RH）是指除外近期确诊的高血压、未接受治疗的高血压，≥3个降压药（包括一个利尿剂），有效剂量、足时（4至8周）后，血压仍＞140/90mmHg（伴糖尿病、肾病患者＞130/80mmHg）^（2）。顽固性高血压有较高的死亡率和并发症率,药物治疗效果差, 需寻求更有效的治疗近。两年来，经皮肾动脉祛交感神经术（renal denervation, RDN）对于顽固性高血压的治疗有效性研究取得了重要进展，如何看待RDN治疗RH的地位、如何实施RSD，是目前各国学者的热议话题。

交感神经对血压的调节与祛交感治疗的早期研究

许多研究表明，交感神经过度激活不仅是高血压发生、发展的关键因素，而且在代谢综合征、充血性心力衰竭、终末期肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等疾病的发生发展中亦可能起重要促进作用。因此，抑制交感神经过度激活被认为是治疗难治性高血压及其并发症的一个重要靶点^{（6）（7）（8）}。

肾脏是血压长期调节的重要器官，肾脏交感传入神经和传出神经对高血压发生和发展的重要作用已经临床前和临床研究广泛证实。肾脏传出交感神经活动通过肾素释放、钠潴留、降低肾脏血流等，使血压升高，并通过肾脏交感传入神经将肾脏感受器的反射信号传导至中枢，再由肾交感传出神经调节血压变化。因此，肾脏交感神经系统能长期调控和维持高血压^（8）。

除了有关研究动物实验方面的历史，有关临床试验的历史早在20年代就开始了，最早交感神经切除术主要用于有严重或恶性高血压的患者。早期的完全性交感神经切除术人类很难耐受，很快被一种更保守的外科手术（T8~T12切除）和 内脏神经切除术所取代。Peet等人提出的膈上胸膜外内脏神经切除术，在12个月的随访中收缩压和舒张压稳定下降40/15mmHg。由Smithwick倡导的更为激进的内脏神经切除术所治疗的病人血压下降66.2％，并伴随视网膜动脉，心肌肥厚和肾功能等靶器官受损减慢进展。Grimson＇s方法针对肾交感神经支配，以最直接的方式切除发出节后神经纤维进入肾脏的交感神经节，被治疗病人的血压改善率高达76.3％，病人术后的临床症状明显改善，包括头疼、心绞痛；脑血管事件及肾功能衰竭发生率分别减少65.3％和55.9％。但内脏神经切除术的不良反应（如体位性低血压等）很普遍，部分患者表现严重，随着有效降压治疗的到来，而交感切除术带来的显著不良反应使之逐渐被淘汰^{（6）（7）（8）}。

RDN手术方法的标准化和去神经化效果评定

肾脏是人体最重要的血压调节器官。肾交感神经纤维进出肾脏绝大部分经肾动脉主干外膜，这一解剖特点决定了RDN可选择性消融肾交感神经纤维。用Symplicity导管系统完成RDN是一种经皮肾动脉腔内血管微创手术，经股动脉途径插入肾动脉的射频导管螺旋进入肾动脉，到位后导管尖端释放能量，透过肾动脉的内、中膜选择性毁坏外膜肾交感神经纤维，从而达到降低肾交感神经活性的目的。肾脏去神经支配治疗不涉及永久性植入。微创、高度选择性作用于肾交感神经，不影响腹部、盆腔和下肢交感神经的特点使RSD具有副作用较少、无全身不良反应、患者术后恢复时间快等优点。由于手术效果一般在术后1～2个月才逐渐显现，目前还不能预测术后即刻手术效果。

RDN治疗安全性和有效性评估及国外研究现状

Krum 等人在2007年将50例难治性高血压患者纳入这项非随机的队列研究中。其中5例因肾动脉过短，分肾动脉供血等原因被列入对照组，45例入选实验组。这些患者平均服用4.7种降压药物收缩压仍≥160mmHg，平均基线血压为177/101mmHg，eGFR≥45ml/min。试验组患者接受RSD治疗，双侧肾动脉手术中位时间为38分钟。45例病人中有两例出现并发症，1例在进行射频消融前发生肾动脉夹层，1例出现穿刺部位的假性动脉瘤。在平均随访的6个月中，14例进行了MRA，17例进行了CTA；没有发生任何的血管的并发症。术后总共随访12个月。结果表明，RSD治疗可使血压在12个月的随访期内均有显著的下降相反，对照组的血压在随访期间均有升高。这项研究首次表明RSD能够安全降压，并且降压效果可以长期维持。

Symplicity HTN-1研究⁽⁹⁾人员因此在Krum基础上继续扩大了该项研究的样本达153例，并进行了长达24个月的随访⁽¹⁰⁾。该项扩展研究招募了来自澳大利亚、欧洲和美国19个中心的153名患者，平均年龄57±11岁，39％为女性，31％为糖尿病患者，22％有冠状动脉疾病。基线血压为176/98±17/15 mm Hg，平均使用5种抗高血压药物，肾小球滤过率为83±20 mL/min。射频消融中位数时间为38分钟。97％的患者未见手术相关并发症，仅3例发生腹股沟处假性动脉瘤，1例出现肾动脉夹层，处理后均无后遗症。术后1，3，6，12，18和24个月血压分别下降20/10，24/11，25/11，23/11，26/14和32/14mmHg。该研究表明顽固性高血压患者，经RSD治疗后，可在2年内维持稳定的降压效果。在长期安全性方面，81例病人在第6个月进行了肾动脉的CTA，MRA或血管超声检查，没有异常发现。1例原有的肾动脉狭窄出现进展。无肾功能恶化。

上述Symplicity HTN-1 扩大样本的研究结果，为Symplicity HTN-2随机对照研究设计提供了可靠的依据。这是证实RDN治疗顽固性高血压有效性与安全性的最重要临床研究。

Symplicity HTN-2 试验⁽⁵⁾的目的是通过前瞻性随机对照研究，验证基于RSD治疗对顽固性高血压病人降低血压的有效性。这项研究共纳入来自澳大利亚、欧洲和新西兰三个国家的24个医学中心的106例顽固性高血压患者，血压标准为已服用≥3种降压药物但收缩压仍＞160 mmHg（糖尿病患者血压＞150 mmHg），随机进入RSD组（n=52）或对照组（n=54）。试验组患者治疗前的基线血压178/96mmHg，在治疗后第6个月时平均下降了32/12 mm Hg（ P < 0.0001），对照组患者血压均无改变。84％的RSD治疗后的病人收缩压下降≥10mmHg，10％病人收缩压没有下降。两组患者在1个月时开始产生疗效差异，随后这种差异持续存在。这项研究显示，RSD安全性较好，仅3％患者发生操作相关并发症，如股动脉假性动脉瘤/血肿和肾动脉夹层，可分别行体外压迫和植入支架处理。RSD主要不良反应为术中、术后短暂腹部疼痛，使用镇静镇痛剂（如吗啡、咪达唑仑等）可缓解。13.0％的患者有一过性心动过缓，可予阿托品治疗。随访期间，未发现与RSD相关肾动脉狭窄、明显体位性低血压，死亡风险未增加。

另外，因交感神经在机体应激反应中发挥重要调节作用，RDN术后机体应激反应能力是否受损是临床医师关注的焦点。Ukena等研究^（11）显示，RDN术后3个月，患者静息和最大运动耐量时，血压均较基线水平明显下降，且运动后2分钟血压较基线水平亦明显降低。虽然静息心率较术前有所下降，但运动后最大心率和心率的增加较术前无明显差别，而且，术后3个月运动后心率恢复时间明显缩短，提示RDN并不影响生理性心肺功能，不损伤机体应激反应能力。

ACC2012年会上，RSD治疗顽固性高血压临床研究Symplicity HTN-1公布3年长期随访结果。结果显示一些初始无反应者在介入治疗后数月血压出现下降，这促使医生相信这些患者是慢反应者而不是无反应者。美国俄亥俄州大学的Sobotka P A报告，在Symplicity HTN-1试验的45例初始认为RSD术后无反应者中，58％的患者在术后3个月有反应（定义为收缩压降低10mmHg以上），64％1年后有反应，82％2年后有反应，3年后100％的患者都有反应。另外，RSD的治疗作用是显著、持久的，并在不同亚组中一致，包括老年人、糖尿病患者和肾损伤患者，老年人受益明显。研究未观察到发生主要安全性事件。

FDA2011年7月批准SYMPLICITY HTN - 3协议使得美敦力成为第一家在美国进行肾脏神经支配随机对照试验的公司。这是一项单盲、随机、对照研究，旨在评估用Symplicity的导管系统进行RSD治疗顽固性高血压的安全性和有效性。该研究将在美国的60个医疗中心开展，将招募约500名患者，随机接受肾脏去神经支配和抗高血压药物治疗，或者单独的抗高血压药物治疗。该研究的主要终点为随机后从基线到6个月时血压的变化、随机后1个月主要心血管事件的发生率。SYMPLICITY HTN-3研究主要的研究者为芝加哥大学医学中心高血压中心主任George Bakris教授；布里格姆妇女医院和VA波士顿健康系统综合介入心血管计划主任、VA波士顿健康系统首席心脏病专家、哈佛医学院医学副教授Deepak L Bhatt。专门用于RDN的射频消融导管在欧洲与澳大利亚等国家也获得了商业经营许可，FDA还没有批准ymplicity导管系统在美国进行商业销售。

关于RDN长期安全性和疗效的观察须重视病例的随访工作， 应对该技术的疗效给予更准确的评价；对于控制血压这样一种以预防心脑肾并发症为主要目标的治疗方法，应采用更高的疗效标准。截至目前，只有短期有效性与安全性临床试验数据，缺乏长期降压疗效与安全性数据，更缺乏预防心脑肾并发症的数据。因此，需要进行更大规模、更长随访时间的多中心临床试验，以验证其治疗后较长时期的有效性与安全性，特别是对心脑肾并发症的预防作用。

RDN治疗适用人群探索

顽固性高血压的定义明确，但临床把握可能存在问题，临床医生应严格按照定义，注意患者是否改善了生活方式，服药依从性，联合用药的正确性等，准确评估患者是否确实为真是的顽固性高血压。

RDN治疗的患者选择须严格控制：①须排除假性高血压，规范抗高血压治疗2周以上，包括应用β受体阻滞剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)等；②排除继发性高血压患者，包括肾血管性、肾实质性、肾上腺疾病、内分泌系统疾病等。检测肾素及血管肾张素水平；排除肾动脉狭窄或肾脏动脉硬化等疾病。

RDN作为一种抑制交感神经过度激活的新方法，除显著降压作用外，小样本研究提示RSD对胰岛素抵抗、左心室肥厚、睡眠呼吸暂停综合征等存在交感神经过度激活的疾病有益，而且这种作用可能不依赖于血压降低。但目前并无证据支持将RSD扩展至非顽固性高血压患者。

德国一项研究报告，除降压外，RDN可显著降低左室质量、改善舒张功能，这对心血管高危的顽固性高血压患者预后有重要影响⁽¹³⁾。研究纳入46例接受双侧RSD的患者，将18例患者作为对照。结果显示除降低收缩压和舒张压外， 1个月和6个月时的平均室间隔厚度和左室质量指数显著减小，二尖瓣流入道流速与二尖瓣环舒张速度比值减小；等容舒张时间缩短，而射血分数升高。对照组无显著改变。评论者认为RDN导致上述作用的机制为减小左室负荷、改变自主神经调节，RSD以及其他自主神经调节策略在治疗高血压心脏病方面将会有很好的前景。

德国学者的一项对50例顽固性高血压患者对照分析研究表明，肾交感神经去支配术在显著降低血压同时可改善葡萄糖代谢和胰岛素敏感性，其中37例患者接受了双侧经导管肾交感神去支配术，其余13例患者为对照组。然而，上述改善似与药物治疗的变化不相关。作者推测RDN有可能应用于伴有顽固性高血压和代谢性疾病的心血管高危患者。

结语：

难治性高血压的临床风险高，是高血压控制的难点，需要新技术来改善现状。导致难治性高血压的原因是多方面的，应仔细甄别出适宜进行RSD的难治性高血压患者在我国开展相关研究，以循证结果证明此技术的重要性和实用性；目前国内外的临床研究样本量小，随访时间短，仍有许多问题尚不明了，因此，该方法需积极稳妥开展临床研究加以验证，未来RDN临床研究要积极探索判定手术成功的即刻指标、预测消融效果的检测方法、长期安全性和疗效、风险效益比的评价以及临床适应证等方面。