Cell Death Dis：离子通道TRPM2通过调节线粒体功能、ROS及自噬促进AML细胞增殖
2020-04-25 QQY MedSci原创
研究发现在AML中TRPM2具有高表达水平。本研究通过CRISPR/Cas9技术在U937细胞中敲除TRPM2来研究其在AML中的作用。
研究发现，在急性髓细胞白血病（AML）中活性氧（ROS）的水平上升。线粒体是ROS的主要来源，其通过蛋白质氧化、脂质过氧化以及DNA氧化及突变发生来损伤组织。 在恶性肿瘤细胞中，ROS水平适度升高可促进肿瘤细胞的增殖及转移，而过度升高则会导致细胞死亡。
在氧化损伤后细胞存活状态的维持中，TRPM2离子通道起着重要的作用。该研究发现在AML中TRPM2具有高表达水平。研究人员通过CRISPR/Cas9技术在U937细胞中敲除TRPM2来研究其在AML中的作用。
体外实验及移植瘤实验发现，在AML中，TRPM2缺乏会抑制白血病细胞的增殖，且提高了对阿霉素（doxorubicin）的敏感性，而包括耗氧率及ATP产生在内的线粒体功能会降低，并损害细胞的生物机能。在敲除细胞中，线粒体的膜电位及线粒体的钙摄取能力显著降低，同时伴随着线粒体ROS水平的显著增加、Nrf2表达水平的减少，而且，细胞的抗氧化反应也随之降低。
在TRPM2敲除细胞中，ULK1、Atg7及Atg5的蛋白水平降低，细胞自噬作用受到抑制。同样的，在TRPM2缺失的细胞中，自噬相关的两个主要转录因子ATF4和CREB的表达水平降低。此外，提高ULK1蛋白稳定性的Atg13和FIP200的表达水平也降低。补充TRPM2则可以完全恢复细胞的增殖、生存及自噬能力，而补充 ATF4及CREB可以完全恢复细胞的增殖和存活能力，但仅能部分恢复细胞的自噬能力。 在敲除细胞中补充TRPM2则可以降低细胞中升高的ROS水平。
以上研究结果表明，TRPM2可以通过调节关键的转录因子及涉及线粒体功能、生物机能、抗氧化反应及细胞自噬在内的靶基因，从而在急性髓细胞白血病的细胞增殖及存活中发挥重要的作用。靶向TRPM2或可作为一种新型的治疗方法，该方法不仅可以抑制髓性白血病的生长，同时也可以通过调控多个通路来增强患者对化疗药物的敏感性。
原始出处：
Chen et al. Transient receptor potential ion channel TRPM2 promotes AML proliferation and survival through modulation of mitochondrial function， ROS， and autophagy. Cell Death and Disease (2020) 11：247
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